Tremelimumab-actl (Imjudo) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyat və ödənişin qarşılanması vəziyyəti

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 21 oktyabr 2022)
• Ticarət adı: Imjudo
• Təsiredici maddə: Tremelimumab-actl
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya (IV)
• Sinfi: İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitoru (Anti-CTLA-4 monoklonal anticismi)
• Kateqoriyası: Antineoplastik / İmmunoterapiya
• İstehsalçı: AstraZeneca
• Türkiyədə mövcudluğu: Hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: İrəliləmiş mərhələdə hepatosellülar karsinoma (HCC), metastatik KHDAK (kombinasiyada istifadə)

Imjudo nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Imjudo (təsiredici maddəsi: tremelimumab-actl) immunoterapiya sinfinə aid monoklonal anticisimdir və xüsusilə xərçəng müalicəsində istifadə olunur. Adətən durvalumabla (Imfinzi) kombinə edilərək bəzi irəliləmiş mərhələ xərçənglərinin müalicəsində tətbiq edilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Tremelimumab immun sistemi hüceyrələrindən olan T hüceyrələrinin üzərindəki CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) adlı reseptora bağlanır və onu inhibə edir.

Normalda nə baş verir?

• CTLA-4 T hüceyrələrinin aktivləşməsini basqılayan “əyləc” rolunu oynayır.
• Xərçəng hüceyrələri bu əyləc mexanizmini aktivləşdirərək immun sistemindən “qaçır”.

Imjudo nə edir?

• CTLA-4-ə bağlanaraq bu əyləc mexanizmini aradan qaldırır.
• Beləliklə, T hüceyrələri yenidən aktivləşir və xərçəng hüceyrələrinə hücum edir.
• Bu, şişin mikrosistemində immun cavabın yenidən güclənməsini təmin edir.

Kombinə müalicə:

• Imjudo adətən başqa bir immunoterapiya olan durvalumabla (anti-PD-L1) birlikdə verilir.
• CTLA-4 və PD-L1 fərqli yolları hədəfləyir, buna görə birlikdə istifadələri immun sistemini müxtəlif istiqamətlərdən gücləndirir.
• Bu kombinə yanaşma “dual checkpoint blockade” (ikiqat nəzarət nöqtəsi blokadası) kimi tanınır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqinin tarixçəsi

• 11 noyabr 2022 təsdiqi: Imfinzi və Imjudonun kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsi ABŞ-da metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) pasiyentləri üçün təsdiqləndi.
• 24 oktyabr 2022: FDA təsdiqi: Imjudo (tremelimumab) Imfinzi ilə kombinasiyada əməliyyat oluna bilməyən hepatosellülar karsinoma (HCC) pasiyentləri üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi.
• 11 sentyabr 2022: Məlumatların təqdimatı: Imfinzi və tremelimumab + kimyaterapiya metastatik NSCLC-də 3 illik sağqalımı təxminən iki dəfə artırdı və yalnız kimyaterapiya ilə müqayisədə əhəmiyyətli sağqalım üstünlüyü göstərdi.
• 25 aprel 2022: FDA-nın prioritet baxışı: Tremelimumab Imfinzi ilə birlikdə əməliyyat oluna bilməyən qaraciyər xərçəngi pasiyentləri üçün ABŞ-da prioritet baxışa qəbul edildi.
• 15 oktyabr 2021: HIMALAYA faza III nəticələri: Imfinzi + tremelimumab əməliyyat oluna bilməyən qaraciyər xərçəngi pasiyentlərinin 1-ci xətt müalicəsində ümumi sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə artırdı.
• 9 sentyabr 2021: Faza III nəticələri: Imfinzi + tremelimumab + kimyaterapiya IV mərhələ NSCLC pasiyentlərində proqressiyasız sağqalımı 28%, ümumi sağqalımı isə 23% artırdı.
• 7 may 2021: POSEIDON tədqiqatı: IV mərhələ NSCLC pasiyentlərinin 1-ci xətt müalicəsində Imfinzi və tremelimumab + kimyaterapiya kombinasiyası ümumi sağqalım üstünlüyü göstərdi.
• 5 fevral 2021: KESTREL tədqiqatının yenilənməsi: Imfinzi və/və ya tremelimumab residiv/metastatik baş-boyun xərçəngində 1-ci xətt müalicə kimi araşdırıldı.
• 6 mart 2020: DANUBE tədqiqatının yenilənməsi: Imfinzi və tremelimumab IV mərhələ əməliyyat oluna bilməyən sidik kisəsi xərçənginin müalicəsində araşdırıldı.
• 20 yanvar 2020: Yetim dərman statusu: Imfinzi və tremelimumab qaraciyər xərçənginin müalicəsi üçün ABŞ-da “orphan drug” (yetim dərman) statusu aldı.
• 21 avqust 2019: NEPTUNE tədqiqatının yenilənməsi: IV mərhələ NSCLC pasiyentlərində Imfinzi + tremelimumabı araşdıran faza III tədqiqatının yenilənmiş məlumatları təqdim edildi.

Türkiyədə qeydiyyat

Bu dərman 20.03.2025 tarixində Türkiyədə qeydiyyata alınıb. 

Terapevtik göstərişləri 

IMJUDO durvalumab və platin əsaslı kimyaterapiya ilə kombinasiyada həssaslaşdırıcı epidermal böyümə amili reseptoru (EGFR) mutasiyası və ya anaplastik limfoma kinaza (ALK) translokasiyası olmayan, ECOG 0-1 olan metastatik qeyri-yastıhüceyrəli qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngli (KHDAK) yetkinlərin birinci xətt müalicəsi üçün göstərilib. Erkən mərhələ pasiyentlərində adyuvant kimyaterapiya və ya yerli irəliləmiş pasiyentlərdə kimyoradioterapiya tamamlandıqdan sonra ən azı 12 ay keçməlidir.

SGK tərəfindən ödənişi qarşılanmır. 300 mg-lıq bir flakonun qiyməti: Təxminən 1.420.000 TL - 1.450.000 TL arasındadır.

Davamlılıq mexanizmi

Şiş mikromühitində immuniteti basqılayan hüceyrələrin artması

• Tənzimləyici T hüceyrələri (Treg) və MDSC-lər (mieloid mənşəli supressor hüceyrələr) artaraq immun sistemini basqılayır.
• Tremelimumab T hüceyrələrini aktivləşdirsə də, bu supressor hüceyrələrə görə cavab yetərsiz qalır.

Şişdə antigen təqdimatının pozulması

• Xərçəng hüceyrələri və ya antigen təqdim edən hüceyrələr (APC-lər) MHC sinif I ekspressiyasını azalda bilər və ya kostimullaşdırıcı siqnallarda pozuntu ola bilər.
• Bu halda aktiv T hüceyrələri şiş hüceyrəsini tanıya və ya ona bağlana bilmir.

İltihabi sitokinlərin tarazlığının pozulması

• Şiş mikromühitində IL-10, TGF-β kimi basqılayıcı sitokinlərin artması immun cavabı zəiflədir.
• Tremelimumabın təsiri bu basqılayıcı mühitdə zəifləyir.

PD-L1 ekspressiyasının artması

• Şiş hüceyrələri və ya immun hüceyrələr CTLA-4 blokadasından sonra PD-L1 səviyyəsini artıra bilər.
• Bu, eyni vaxtda PD-L1 inhibitoru olmadıqda (məsələn, durvalumab olmadan) cavabın azalmasına səbəb olur.

T hüceyrəsi çatışmazlığı və ya tükənməsi

• Davamlı antigen stimullaşmasına məruz qalan T hüceyrələri funksiyalarını itirir.
• Tremelimumab bu hüceyrələri aktivləşdirə bilmir, çünki onlar geri dönməyən tükənmə vəziyyətindədir.

Genetik və epigenetik dəyişikliklər

• Şiş hüceyrələrində yaranan mutasiyalar CTLA-4 yolundan kənar yayınma yollarını aktivləşdirə bilər.
• Bu dəyişikliklər immun sistemindən yayınmanı qalıcı edə bilər.

Sorulma

• Venadaxili (IV) infuziya ilə tətbiq edilir və buna görə sorulma mərhələsi ötürülür, dərmanın hamısı birbaşa sistemli qan dövranına keçir.
• Tətbiq müddəti: 60 dəqiqəlik infuziya şəklindədir.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): Təxminən 15–20 litr
• Bu dəyər tremelimumabın əsasən damardaxili və interstisial maye sahəsində qaldığını göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanma dərəcəsi yüksəkdir.
• Toxumaya nüfuzetməsi məhduddur, lakin limfa düyünlərinə və şiş mikromühitinə çata bilər.

Metabolizm

• Tremelimumab qaraciyər fermentləri ilə metabolizə olunmur (məsələn, CYP450 fermentləri ilə).
• Digər IgG1 sinifli monoklonal anticisimlər kimi orqanizm tərəfindən zülal strukturlarının təbii parçalanma mexanizmləri ilə (retikuloendotelial sistemdə) parçalanır.
• Parçalanmada fermentativ hidroliz (lizosomal proteoliz) rol oynayır.

Xaric olunma

• Yarımparçalanma müddəti (t1/2): Təxminən 22 gün
• Xaric olunma klassik böyrək və ya qaraciyər yolları ilə deyil, retikuloendotelial sistem və faqositoz vasitəsilə baş verir.
• Buna görə qaraciyər və ya böyrək çatışmazlığında farmakokinetikası ciddi şəkildə dəyişmir.

Dozalanma

Əməliyyat oluna bilməyən hepatosellülar karsinoma

Imjudo adətən durvalumabla (Imfinzi) birlikdə istifadə edilir. Bu kombinasiya “STRIDE” protokolu kimi tanınır. Həmin protokolda Imjudo yalnız bir dəfə tətbiq edilir. Bu tək doza 300 mg-dır və venadaxili (IV) infuziya şəklində təxminən 60 dəqiqə ərzində verilir. Bundan sonra pasiyent durvalumab monoterapiyası ilə müalicəyə davam edir (hər 4 həftədən bir 1500 mg IV).

Metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi

Imjudo durvalumab və platin əsaslı kimyaterapiya ilə birlikdə istifadə edilir. Bu halda Imjudo daha aşağı dozada, lakin bir neçə dəfə tətbiq olunur. Tövsiyə olunan doza hər 3 həftədən bir 75 mg venadaxili olmaqla cəmi 4 dəfə verilməsidir. Bu müalicə ilk 4 kursda platin əsaslı kimyaterapiya ilə eyni vaxtda verilir. Sonra durvalumab təkbaşına saxlayıcı müalicə kimi davam etdirilir (hər 4 həftədən bir 1500 mg IV).

Ümumiyyətlə, Imjudo tətbiqindən əvvəl məcburi premedikasiya tövsiyə edilmir. Lakin nadir infuziya reaksiyalarına qarşı, xüsusilə əvvəllər oxşar immunoterapiyalara həssaslığı olan pasiyentlərdə həkimin uyğun hesab etdiyi hallarda premedikasiya aparıla bilər. Bu, adətən yüngül antihistamin (məsələn, difenhidramin), qızdırmasalıcı (asetaminofen) və ya aşağı dozalı kortikosteroid şəklində ola bilər. Qərar pasiyentin klinik anamnezinə görə fərdiləşdirilməlidir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Qaraciyər fermentlərinə təsir etmir: Tremelimumab qaraciyərdə CYP3A4, CYP2D6 kimi fermentlərlə metabolizə olunmadığından bu fermentlərə təsir edən dərmanlarla klassik qarşılıqlı təsir yaratmır. Bu da bir çox dərmanın birlikdə təhlükəsiz istifadə edilə biləcəyi deməkdir.
• İmmun sistemini basqılayan dərmanlarla kombinasiya arzuolunmazdır:Tremelimumabın təsiri immun sisteminin aktivləşdirilməsinə əsaslanır. Buna görə sistemli kortikosteroidlər (məsələn, prednizon, deksametazon) və ya digər immunosupressiv dərmanlarla (məsələn, siklosporin, takrolimus) eyni vaxtda istifadəsi tövsiyə olunmur, çünki bu dərmanlar tremelimumabın immunstimullaşdırıcı təsirini zəiflədə bilər.
• Peyvəndlərlə qarşılıqlı təsir: Canlı virus peyvəndlərinin (məsələn, sarı qızdırma, qızılca, epidemik parotit, BCG) tremelimumab müalicəsi zamanı və ya qısa müddət sonra tətbiqi tövsiyə edilmir. İmmun sisteminin dəyişməsi infeksiya riskini artıra və ya peyvəndin effektivliyini azalda bilər.
• Digər immunoterapiyalarla kombinasiya: Tremelimumab adətən durvalumabla (anti-PD-L1) birlikdə tətbiq olunur. Bu kombinasiya bir-birini tamamlayan immun yolları hədəfləyir və sinergetik təsir göstərir. Lakin digər immunoterapiyalarla birgə istifadəsi yalnız klinik tədqiqatlar çərçivəsində qiymətləndirilməlidir.
• İnfuziyadan əvvəl dəstəkləyici dərmanlar: Tremelimumab infuziyasından əvvəl bəzi pasiyentlərə allergik reaksiya riskinə qarşı antihistamin və ya qızdırmasalıcı kimi premedikasiya verilə bilər. Bu dərmanlarla ciddi qarşılıqlı təsir gözlənilmir.

Diqqət edilməli vəziyyətlər

İmmun sistemi mənşəli yan təsirlər (immun vasitəli toksikliklər)

Tremelimumab T hüceyrələrini aktivləşdirdiyindən orqanizmin öz toxumalarına hücumu nəticəsində müxtəlif orqanlarda iltihabi reaksiyalar yarana bilər:

• Pnevmonit: (Ağciyər iltihabı) təngnəfəslik, öskürək, qızdırma
• Kolit: (Bağırsaq iltihabı) ishal, qarın ağrısı, qanlı nəcis
• Hepatit: (Qaraciyər iltihabı) qarnın sağ yuxarı kvadrantında ağrı, sarılıq, transaminazaların yüksəlməsi
• Endokrinopatiyalar: (Qalxanabənzər vəzi, hipofiz, böyrəküstü vəzilərdə funksiya pozuntuları) yorğunluq, çəki dəyişikliyi, baş ağrısı, hipotoniya
• Nefrit: (Böyrək iltihabı) kreatininin yüksəlməsi, böyrək funksiyasının pozulması
• Dermatoloji reaksiyalar: Səpgi, qaşınma, nadir hallarda ağır dəri səpgiləri
• Pankreatit: Nadir hallarda mədəaltı vəzinin iltihabı

Bu təsirlər adətən kortikosteroidlərlə müalicə edilir. Erkən diaqnoz və sürətli müdaxilə vacibdir.

İnfuziya reaksiyaları

Dərman venaya yeridilərkən:

• Titrəmə, qızdırma, başgicəllənmə, halsızlıq və ya anafilaksiya yarana bilər.

Adətən yüngül və keçici olsa da, ciddi reaksiyalarda infuziyanın dayandırılması lazım ola bilər.

Embrion-döl toksikliyi

• Hamiləlikdə istifadə tövsiyə edilmir. CTLA-4 yolu embrional immun tolerantlıq üçün vacibdir.
• Reproduktiv yaşda olan qadınlarda müalicə boyunca və müalicədən sonra ən azı 3 ay effektiv kontrasepsiya tətbiq edilməlidir.

Steroid və ya immunosupressivlərin eyni vaxtda istifadəsi

• Sistemli kortikosteroidlər (məsələn, prednizon) və ya immuniteti basqılayan dərmanlar tremelimumabın immun sisteminə təsirini zəiflədə bilər.
• Zərurət olmadıqca birlikdə istifadə edilməməlidir.

 Peyvəndlərin tətbiqi

• Canlı virus peyvəndləri müalicə zamanı və ondan sonra müəyyən müddət ərzində tətbiq edilməməlidir.
• İnaktivləşdirilmiş (ölü) peyvəndlərə üstünlük verilməlidir və immun cavab aşağı ola bilər.

 Laborator izləmə

Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı aşağıdakı parametrlər müntəzəm izlənməlidir:

• Qaraciyər funksiyası testləri (AST, ALT, bilirubin)
• Böyrək funksiyası testləri (kreatinin)
• Qalxanabənzər vəzi hormonları (TSH, fT4)
• Ümumi qan analizi (anemiya, leykopeniya, limfosit azalması)

Yan təsirlər

• AST artımı: 30%
• ALT artımı: 28%
• Hemoqlobinin azalması: 25%
• Səpgi (rash): 24%
• Natriumun azalması: 22%
• İshal: 20%
• Yorğunluq: 19%
• Bilirubin artımı: 18%
• Qaşınma (pruritus): 16%
• Əzələ-skelet sistemi ağrısı: 15%
• Qələvi fosfataza artımı: 15%
• Qarın ağrısı: 14%
• Ürəkbulanma: 13%
• Limfosit azalması: 13%
• Qusma: 10%
• Qızdırma: 10%
• Baş ağrısı: 9%
• Oynaq ağrısı (artralgiya): 8%
• Hipotireoz: 7%