Ce este tremelimumab-actl (Imjudo)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da (data primei aprobări: 21 octombrie 2022)
• Denumire comercială: Imjudo
• Substanță activă: Tremelimumab-actl
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Inhibitor al punctelor de control imun (anticorp monoclonal anti-CTLA-4)
• Categorie: Antineoplazic / Imunoterapie
• Producător: AstraZeneca
• Distribuție în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia.
• Cancere pentru care este aprobat: Carcinom hepatocelular avansat (HCC), NSCLC metastatic (utilizare în asociere)

Ce este Imjudo? Care este mecanismul său de acțiune?

Imjudo (substanță activă: tremelimumab-actl) este un anticorp monoclonal din clasa imunoterapiilor, utilizat în special în tratamentul cancerului. De obicei, este asociat cu durvalumab (Imfinzi) pentru tratarea anumitor cancere avansate.

Care este mecanismul de acțiune?

Tremelimumab se leagă de un receptor numit CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4), aflat pe limfocitele T ale sistemului imunitar, și îl inhibă.

Ce se întâmplă în mod normal?

• CTLA-4 acționează ca o «frână» care inhibă activarea limfocitelor T.
• Celulele canceroase «scapă» de sistemul imunitar prin activarea acestui mecanism de frânare.

Ce face Imjudo?

• Prin legarea de CTLA-4, elimină acest mecanism de frânare.
• Astfel, limfocitele T se reactivează și atacă celulele canceroase.
• Acest lucru permite întărirea din nou a răspunsului imun în micromediul tumoral.

Tratament combinat:

• Imjudo se administrează de obicei împreună cu o altă imunoterapie, durvalumab (anti-PD-L1).
• CTLA-4 și PD-L1 vizează căi diferite, astfel încât utilizarea lor împreună întărește sistemul imunitar pe mai multe direcții.
• Această abordare combinată este cunoscută drept «dual checkpoint blockade» (blocarea duală a punctelor de control imun).

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• Aprobare la 11 noiembrie 2022: Utilizarea Imfinzi și Imjudo împreună cu chimioterapia a fost aprobată în SUA pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic.
• 24 octombrie 2022: Aprobare FDA: Imjudo (tremelimumab), în asociere cu Imfinzi, a fost aprobat de FDA pentru pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) inoperabil.
• 11 septembrie 2022: Prezentare de date: Imfinzi și tremelimumab + chimioterapia au aproape dublat supraviețuirea la 3 ani în NSCLC metastatic, demonstrând un beneficiu semnificativ de supraviețuire față de chimioterapia singură.
• 25 aprilie 2022: Evaluare prioritară FDA: tremelimumab, împreună cu Imfinzi, a intrat în evaluare prioritară în SUA pentru pacienții cu cancer hepatic inoperabil.
• 15 octombrie 2021: Rezultatele fazei III HIMALAYA: Imfinzi + tremelimumab au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală în linia 1 la pacienții cu cancer hepatic inoperabil.
• 9 septembrie 2021: Rezultate de fază III: Imfinzi + tremelimumab + chimioterapia au îmbunătățit supraviețuirea fără progresie cu %28 și supraviețuirea globală cu %23 la pacienții cu NSCLC în stadiul IV.
• 7 mai 2021: Studiul POSEIDON: asocierea Imfinzi și tremelimumab + chimioterapie a demonstrat un beneficiu de supraviețuire globală în linia 1 la pacienții cu NSCLC în stadiul IV.
• 5 februarie 2021: Actualizarea studiului KESTREL: Imfinzi și/sau tremelimumab au fost investigate ca tratament de linia 1 în cancerul de cap și gât recidivat/metastatic.
• 6 martie 2020: Actualizarea studiului DANUBE: Imfinzi și tremelimumab au fost investigate în tratamentul cancerului vezical inoperabil în stadiul IV.
• 20 ianuarie 2020: Statut de medicament orfan: Imfinzi și tremelimumab au primit în SUA statutul de «orphan drug» (medicament orfan) pentru tratamentul cancerului hepatic.
• 21 august 2019: Actualizarea studiului NEPTUNE: a fost prezentată o actualizare a studiului de fază III care a investigat Imfinzi + tremelimumab la pacienții cu NSCLC în stadiul IV.

Autorizarea în Turcia

Acest medicament a primit autorizația în Turcia la 20.03.2025. 

Indicații terapeutice 

IMJUDO, în asociere cu durvalumab și chimioterapie pe bază de platină, este indicat în prima linie la adulții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic nonscuamos, cu ECOG 0-1, fără mutație sensibilizantă a receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) sau translocație a kinazei limfomului anaplazic (ALK). Trebuie să fi trecut cel puțin 12 luni de la încheierea chimioterapiei adjuvante la pacienții în stadii precoce sau a chimioradioterapiei la cei cu boală local avansată.

Nu este rambursat de SGK. Costul unui singur flacon de 300 mg: aproximativ 1.420.000 TL - 1.450.000 TL.

Mecanism de rezistență

Creșterea numărului de celule imunosupresoare în micromediul tumoral

• Creșterea numărului de limfocite T reglatoare (Treg) și de MDSC (celule supresoare derivate din linia mieloidă) inhibă sistemul imunitar.
• Chiar dacă tremelimumab activează limfocitele T, răspunsul rămâne insuficient din cauza acestor celule supresoare.

Defecte ale prezentării antigenelor în tumoră

• Celulele canceroase sau celulele prezentatoare de antigen (APC) pot reduce expresia MHC de clasă I ori pot exista defecte ale semnalelor costimulatoare.
• În această situație, limfocitele T active nu pot recunoaște celula tumorală sau nu se pot lega de ea.

Dezechilibru al citokinelor inflamatorii

• Creșterea citokinelor supresoare precum IL-10 și TGF-β în micromediul tumoral slăbește răspunsul imun.
• Efectul tremelimumabului este atenuat în acest mediu supresor.

Creșterea expresiei PD-L1

• Celulele tumorale sau imune pot crește nivelul PD-L1 după blocarea CTLA-4.
• Acest lucru reduce răspunsul în absența inhibării concomitente a PD-L1 (de exemplu, fără durvalumab).

Insuficiența sau epuizarea limfocitelor T

• Limfocitele T supuse stimulării antigenice continue își pierd funcțiile.
• Tremelimumab nu poate activa aceste celule, deoarece ele se află într-o stare de epuizare ireversibilă.

Modificări genetice și epigenetice

• Mutațiile apărute în celulele tumorale pot activa căi de evadare diferite de calea CTLA-4.
• Aceste modificări pot permanentiza evadarea de sub controlul sistemului imunitar.

Absorbție

• Se administrează prin perfuzie intravenoasă (IV), astfel încât etapa absorbției este ocolită, iar întregul medicament ajunge direct în circulația sistemică.
• Durata administrării: perfuzie de 60 de minute.

Distribuție

• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 15–20 de litri
• Această valoare arată că tremelimumab rămâne în principal în compartimentele lichidiene intravascular și interstițial.
• Gradul de legare de proteinele plasmatice este ridicat.
• Pătrunderea în țesuturi este limitată, dar poate ajunge în ganglionii limfatici și în micromediul tumoral.

Metabolizare

• Tremelimumab nu este metabolizat de enzimele hepatice (de exemplu, enzimele CYP450).
• La fel ca alți anticorpi monoclonali din clasa IgG1, este descompus de organism prin mecanismele naturale de degradare a structurilor proteice (în sistemul reticuloendotelial).
• Hidroliza enzimatică (proteoliza lizozomală) participă la degradare.

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t1/2): aproximativ 22 de zile
• Eliminarea nu se realizează prin căile renale sau hepatice clasice, ci prin sistemul reticuloendotelial și fagocitoză.
• De aceea, farmacocinetica sa nu se modifică semnificativ în insuficiența hepatică sau renală.

Interval de dozare

Carcinom hepatocelular inoperabil

Imjudo se folosește de obicei împreună cu durvalumab (Imfinzi). Această combinație este cunoscută drept protocolul «STRIDE». În acest protocol, Imjudo se administrează o singură dată. Doza unică este de 300 mg și se administrează prin perfuzie intravenoasă (IV), în aproximativ 60 de minute. Ulterior, pacientul continuă monoterapia cu durvalumab (1500 mg IV la fiecare 4 săptămâni).

Cancer pulmonar fără celule mici metastatic

Imjudo se utilizează împreună cu durvalumab și chimioterapie pe bază de platină. În această situație, Imjudo se administrează într-o doză mai mică, dar repetată. Doza recomandată este de 75 mg intravenos, la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 4 administrări. Tratamentul se administrează concomitent cu chimioterapia pe bază de platină în primele 4 cicluri. Ulterior, durvalumab continuă singur ca tratament de întreținere (1500 mg IV la fiecare 4 săptămâni).

În general, nu se recomandă o premedicație obligatorie înainte de administrarea Imjudo. Totuși, pentru reacțiile rare legate de perfuzie, medicul poate indica premedicație, în special la pacienții care au avut anterior sensibilitate la imunoterapii similare. Aceasta poate consta de obicei într-un antihistaminic ușor (de exemplu, difenhidramină), un antipiretic (acetaminofen) sau un corticosteroid în doză mică. Decizia trebuie individualizată în funcție de istoricul clinic al pacientului.

Interacțiuni medicamentoase

• Nu afectează enzimele hepatice: Deoarece tremelimumab nu este metabolizat în ficat de enzime precum CYP3A4 și CYP2D6, nu produce interacțiuni clasice cu medicamentele care influențează aceste enzime. Aceasta înseamnă că multe medicamente pot fi utilizate concomitent în siguranță.
• Asocierea cu medicamente care suprimă sistemul imunitar este problematică:Efectul tremelimumabului se bazează pe activarea sistemului imunitar. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă cu corticosteroizi sistemici (de exemplu, prednison, dexametazonă) sau alte imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus), deoarece aceste medicamente pot slăbi efectul imunostimulator al tremelimumabului.
• Interacțiunea cu vaccinurile: Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii (de exemplu, febră galbenă, rujeolă, oreion, BCG) nu este recomandată în timpul tratamentului cu tremelimumab sau la scurt timp după acesta. Modificarea sistemului imunitar poate crește riscul de infecție sau reduce eficacitatea vaccinului.
• Asocierea cu alte imunoterapii: Tremelimumab se administrează de obicei împreună cu durvalumab (anti-PD-L1). Această asociere vizează căi imune complementare și produce un efect sinergic. Utilizarea împreună cu alte imunoterapii trebuie însă evaluată numai în studii clinice.
• Medicamente de susținere înaintea perfuziei: Înaintea perfuziei cu tremelimumab, unii pacienți pot primi premedicație, precum antihistaminice sau antipiretice, pentru riscul de reacții alergice. Nu sunt așteptate interacțiuni grave cu aceste medicamente.

Situații care necesită atenție

Efecte adverse ale sistemului imunitar (toxicități mediate imun)

Deoarece tremelimumab activează limfocitele T, atacarea propriilor țesuturi ale organismului poate provoca reacții inflamatorii în diferite organe:

• Pneumonită: (Inflamație pulmonară) lipsă de aer, tuse, febră
• Colită: (Inflamație intestinală) diaree, durere abdominală, scaune cu sânge
• Hepatită: (inflamație hepatică) durere în cadranul abdominal superior drept, icter, creșterea transaminazelor
• Endocrinopatii: (Disfuncții ale tiroidei, hipofizei și suprarenalelor) oboseală, modificări ale greutății, cefalee, hipotensiune
• Nefrită: (inflamație renală) creșterea creatininei, afectarea funcției renale
• Reacții dermatologice: Erupție cutanată, mâncărimi, rareori erupții cutanate severe
• Pancreatită: rareori, inflamația pancreasului

Aceste efecte sunt tratate de obicei cu corticosteroizi. Diagnosticul precoce și intervenția rapidă sunt importante.

Reacții la perfuzie

În timpul administrării intravenoase a medicamentului:

• Pot apărea frisoane, febră, amețeală, slăbiciune sau anafilaxie.

Deși sunt de obicei ușoare și tranzitorii, reacțiile severe pot necesita oprirea perfuziei.

Toxicitate embriofetală

• Utilizarea în sarcină nu este recomandată. Calea CTLA-4 este importantă pentru toleranța imună embrionară.
• Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 3 luni după acesta.

Utilizarea concomitentă de steroizi sau imunosupresoare

• Corticosteroizii sistemici (de exemplu, prednison) sau medicamentele imunosupresoare pot slăbi efectul tremelimumabului asupra sistemului imunitar.
• Nu trebuie utilizate împreună decât dacă este necesar.

 Vaccinare

• Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate în timpul tratamentului și pentru o anumită perioadă după acesta.
• Trebuie preferate vaccinurile inactivate (omorâte), iar răspunsul imun poate fi scăzut.

 Monitorizare de laborator

Următorii parametri trebuie monitorizați regulat înaintea și în timpul tratamentului:

• Teste ale funcției hepatice (AST, ALT, bilirubină)
• Teste ale funcției renale (creatinină)
• Hormoni tiroidieni (TSH, fT4)
• Hemoleucogramă completă (anemie, leucopenie, scăderea limfocitelor)

Efecte adverse

• Creșterea AST: %30
• Creșterea ALT: %28
• Scăderea hemoglobinei: %25
• Erupție cutanată (rash): %24
• Scăderea sodiului: %22
• Diaree: %20
• Oboseală: %19
• Creșterea bilirubinei: %18
• Mâncărimi (prurit): %16
• Durere musculoscheletală: %15
• Creșterea fosfatazei alcaline: %15
• Durere abdominală: %14
• Greață: %13
• Scăderea limfocitelor: %13
• Vărsături: %10
• Febră: %10
• Cefalee: %9
• Durere articulară (artralgie): %8
• Hipotiroidism: %7