რა არის Tremelimumab-actl (Imjudo)? FDA დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 21 ოქტომბერი 2022)
• სავაჭრო დასახელება: Imjudo
• აქტიური ნივთიერება: Tremelimumab-actl
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია (IV)
• კლასი: იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი (Anti-CTLA-4 მონოკლონური ანტისხეული)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური / იმუნოთერაპია
• მწარმოებელი: AstraZeneca
• გავრცელება თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: შორსწასული ჰეპატოცელულური კარცინომა (HCC), მეტასტაზური NSCLC (კომბინირებული გამოყენება)

რა არის Imjudo? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Imjudo (აქტიური ნივთიერება: tremelimumab-actl) იმუნოთერაპიის კლასის მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც განსაკუთრებით კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. ჩვეულებრივ, დურვალუმაბთან (Imfinzi) კომბინაციით ზოგიერთი შორსწასული კიბოს სამკურნალოდ ინიშნება.

როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ტრემელიმუმაბი უკავშირდება და აინჰიბირებს CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) რეცეპტორს, რომელიც იმუნური სისტემის T უჯრედების ზედაპირზეა.

რა ხდება ჩვეულებრივ?

• CTLA-4 T უჯრედების აქტივაციის დამთრგუნველ „მუხრუჭად“ მოქმედებს.
• კიბოს უჯრედები ამ სამუხრუჭე მექანიზმის გააქტიურებით იმუნურ სისტემას „უსხლტება“.

რას აკეთებს Imjudo?

• CTLA-4-თან შეკავშირებით ამ სამუხრუჭე მექანიზმს ხსნის.
• ამგვარად T უჯრედები ხელახლა აქტიურდება და კიბოს უჯრედებზე შეტევას იწყებს.
• ეს სიმსივნის მიკროსისტემაში იმუნური პასუხის ხელახლა გაძლიერებას უზრუნველყოფს.

კომბინირებული მკურნალობა:

• Imjudo ჩვეულებრივ სხვა იმუნოთერაპიასთან, დურვალუმაბთან (anti-PD-L1), ერთად ინიშნება.
• CTLA-4 და PD-L1 განსხვავებულ გზებს უმიზნებს, ამიტომ მათი ერთობლივი გამოყენება იმუნურ სისტემას მრავალმხრივ აძლიერებს.
• ეს კომბინირებული მიდგომა ცნობილია როგორც „dual checkpoint blockade“ (ორმაგი საკონტროლო წერტილის ბლოკადა).

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• დამტკიცება 11 ნოემბერს 2022: აშშ-ში Imfinzi-სა და Imjudo-ს ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენება დამტკიცდა ფილტვის მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) მქონე პაციენტებისთვის.
• 24 ოქტომბერი 2022: FDA დამტკიცება: FDA-მ Imjudo (ტრემელიმუმაბი) Imfinzi-სთან კომბინაციით დაამტკიცა არაოპერაბელური ჰეპატოცელულური კარცინომის (HCC) მქონე პაციენტებისთვის.
• 11 სექტემბერი 2022: მონაცემების წარდგენა: Imfinzi-მ და ტრემელიმუმაბმა + ქიმიოთერაპიამ მეტასტაზური NSCLC-ისას 3-წლიანი გადარჩენა თითქმის გააორმაგა და მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით გადარჩენის მნიშვნელოვანი უპირატესობა აჩვენა.
• 25 აპრილი 2022: FDA-ს პრიორიტეტული განხილვა: ტრემელიმუმაბი Imfinzi-სთან ერთად აშშ-ში პრიორიტეტულ განხილვაზე მიიღეს ღვიძლის არაოპერაბელური კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.
• 15 ოქტომბერი 2021: HIMALAYA-ს III ფაზის შედეგები: Imfinzi-მ + ტრემელიმუმაბმა 1 ხაზის მკურნალობისას ღვიძლის არაოპერაბელური კიბოს მქონე პაციენტებში საერთო გადარჩენა მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა.
• 9 სექტემბერი 2021: III ფაზის შედეგები: Imfinzi-მ + ტრემელიმუმაბმა + ქიმიოთერაპიამ IV სტადიის NSCLC-ის მქონე პაციენტებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენა 28%-ით, ხოლო საერთო გადარჩენა 23%-ით გაზარდა.
• 7 მაისი 2021: POSEIDON კვლევა: IV სტადიის NSCLC-ის მქონე პაციენტებში 1 ხაზის მკურნალობისას Imfinzi-სა და ტრემელიმუმაბის + ქიმიოთერაპიის კომბინაციამ საერთო გადარჩენის უპირატესობა აჩვენა.
• 5 თებერვალი 2021: KESTREL კვლევის განახლება: Imfinzi და/ან ტრემელიმუმაბი გამოკვლეული იყო 1 ხაზის მკურნალობად მორეციდივე/მეტასტაზური თავისა და კისრის კიბოს დროს.
• 6 მარტი 2020: DANUBE კვლევის განახლება: Imfinzi და ტრემელიმუმაბი შესწავლილი იყო შარდის ბუშტის IV სტადიის არაოპერაბელური კიბოს სამკურნალოდ.
• 20 იანვარი 2020: იშვიათი დაავადების სამკურნალო პრეპარატის სტატუსი: Imfinzi-სა და ტრემელიმუმაბს აშშ-ში ღვიძლის კიბოს სამკურნალოდ „orphan drug“ (იშვიათი დაავადების სამკურნალო პრეპარატის) სტატუსი მიენიჭა.
• 21 აგვისტო 2019: NEPTUNE კვლევის განახლება: წარდგენილი იყო III ფაზის კვლევის განახლება, რომელშიც Imfinzi + ტრემელიმუმაბი IV სტადიის NSCLC-ის მქონე პაციენტებში შეისწავლებოდა.

რეგისტრაცია თურქეთში

ამ პრეპარატმა თურქეთში რეგისტრაცია 20.03.2025-ს მიიღო. 

თერაპიული ჩვენებები 

IMJUDO დურვალუმაბთან და პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციით ნაჩვენებია პირველი ხაზის მკურნალობისთვის ზრდასრულებში, რომლებსაც აქვთ ფილტვის მეტასტაზური არაბრტყელუჯრედოვანი არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC), ECOG 0-1, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) მასენსიბილიზებელი მუტაციის ან ანაპლაზიური ლიმფომის კინაზის (ALK) ტრანსლოკაციის გარეშე. ადრეული სტადიის პაციენტებში ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის, ხოლო ადგილობრივად შორსწასულ პაციენტებში ქიმიორადიოთერაპიის დასრულებიდან სულ მცირე 12 თვე უნდა იყოს გასული.

SGK არ ანაზღაურებს. 300 mg-ის ერთი ფლაკონის ღირებულება: დაახლოებით 1420000 TL - 1450000 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმი

იმუნოსუპრესიული უჯრედების მატება სიმსივნის მიკროგარემოში

• მარეგულირებელი T უჯრედებისა (Treg) და MDSC-ების (მიელოიდური წარმოშობის სუპრესორული უჯრედები) მატება იმუნურ სისტემას თრგუნავს.
• ტრემელიმუმაბის მიერ T უჯრედების გააქტიურების შემთხვევაშიც, ამ სუპრესორული უჯრედების გამო პასუხი არასაკმარისი რჩება.

ანტიგენის პრეზენტაციის დარღვევა სიმსივნეში

• კიბოს უჯრედებმა ან ანტიგენწარმდგენმა უჯრედებმა (APC) შეიძლება MHC I კლასის ექსპრესია შეამციროს ან კოსტიმულატორული სიგნალები იყოს დარღვეული.
• ამ შემთხვევაში აქტიური T უჯრედები სიმსივნურ უჯრედს ვერ ამოიცნობს ან ვერ უკავშირდება.

ანთებითი ციტოკინების დისბალანსი

• სიმსივნის მიკროგარემოში იმუნური პასუხი სუსტდება სუპრესორული ციტოკინების, როგორიცაა IL-10 და TGF-β, მატებით.
• ამ დამთრგუნველ გარემოში ტრემელიმუმაბის მოქმედება სუსტდება.

PD-L1-ის ექსპრესიის მატება

• CTLA-4-ის ბლოკადის შემდეგ სიმსივნის ან იმუნურმა უჯრედებმა შეიძლება PD-L1-ის დონე გაზარდოს.
• ეს პასუხის შემცირებას იწვევს თანმხლები PD-L1 ინჰიბიტორის გარეშე (მაგალითად, დურვალუმაბის გარეშე).

T უჯრედების უკმარისობა ან გამოფიტვა

• მუდმივი ანტიგენური სტიმულაციის ქვეშ მყოფი T უჯრედები ფუნქციებს კარგავს.
• ტრემელიმუმაბი ამ უჯრედებს ვერ ააქტიურებს, რადგან ისინი შეუქცევადად გამოფიტულია.

გენეტიკური და ეპიგენეტიკური ცვლილებები

• სიმსივნურ უჯრედებში განვითარებულმა მუტაციებმა შეიძლება CTLA-4 გზისგან დამოუკიდებელი თავის დაღწევის გზები გაააქტიუროს.
• ამ ცვლილებებმა შეიძლება იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევა მუდმივი გახადოს.

შეწოვა

• ინტრავენური (IV) ინფუზიით შეჰყავთ, ამიტომ შეწოვის ეტაპი გამოტოვებულია და პრეპარატი მთლიანად პირდაპირ სისტემურ მიმოქცევაში ხვდება.
• შეყვანის ხანგრძლივობა: 60-წუთიანი ინფუზია.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 15–20 ლიტრი
• ეს მაჩვენებელი მიუთითებს, რომ ტრემელიმუმაბი ძირითადად სისხლძარღვშიდა და ინტერსტიციული სითხის სივრცეში რჩება.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების წილი მაღალია.
• ქსოვილში შეღწევა შეზღუდულია, თუმცა შეუძლია ლიმფურ კვანძებსა და სიმსივნის მიკროგარემომდე მიღწევა.

მეტაბოლიზმი

• ტრემელიმუმაბი ღვიძლის ფერმენტებით (მაგალითად, CYP450 ფერმენტებით) არ მეტაბოლიზდება.
• სხვა IgG1 კლასის მონოკლონური ანტისხეულების მსგავსად, ორგანიზმში ცილოვანი სტრუქტურების ბუნებრივი დაშლის მექანიზმებით იშლება (რეტიკულოენდოთელურ სისტემაში).
• დაშლაში ფერმენტული ჰიდროლიზი (ლიზოსომური პროტეოლიზი) მონაწილეობს.

გამოყოფა

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2): დაახლოებით 22 დღე
• გამოყოფა თირკმლისა და ღვიძლის კლასიკური გზებით კი არა, რეტიკულოენდოთელური სისტემითა და ფაგოციტოზით ხდება.
• ამიტომ ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობისას ფარმაკოკინეტიკა მნიშვნელოვნად არ იცვლება.

დოზირების ინტერვალი

არაოპერაბელური ჰეპატოცელულური კარცინომა

Imjudo ჩვეულებრივ დურვალუმაბთან (Imfinzi) ერთად გამოიყენება. ეს კომბინაცია „STRIDE“ პროტოკოლად არის ცნობილი. ამ პროტოკოლში Imjudo მხოლოდ ერთხელ შეჰყავთ. ეს ერთჯერადი დოზა 300 mg-ია და ინტრავენური (IV) ინფუზიით დაახლოებით 60 წუთში შეჰყავთ. შემდეგ პაციენტი მკურნალობას დურვალუმაბის მონოთერაპიით აგრძელებს (ყოველ 4 კვირაში ერთხელ 1500 mg IV).

ფილტვის მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

Imjudo დურვალუმაბთან და პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოიყენება. ამ შემთხვევაში Imjudo უფრო დაბალი დოზით, მაგრამ მრავალჯერ შეჰყავთ. რეკომენდებული დოზაა 75 mg ინტრავენურად, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, ჯამში 4-ჯერ. ეს მკურნალობა პირველ 4 კურსში პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან ერთდროულად ტარდება. შემდეგ დურვალუმაბი მარტო გრძელდება შემანარჩუნებელ მკურნალობად (ყოველ 4 კვირაში ერთხელ 1500 mg IV).

ზოგადად, Imjudo-ს შეყვანამდე სავალდებულო პრემედიკაცია რეკომენდებული არ არის. თუმცა იშვიათი ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების წინააღმდეგ ექიმის გადაწყვეტილებით პრემედიკაცია შეიძლება ჩატარდეს, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე მსგავსი იმუნოთერაპიების მიმართ მგრძნობელობა ჰქონდათ. ეს ჩვეულებრივ შეიძლება იყოს მსუბუქი ანტიჰისტამინური საშუალება (მაგალითად, დიფენჰიდრამინი), სიცხის დამწევი (აცეტამინოფენი) ან დაბალი დოზის კორტიკოსტეროიდი. გადაწყვეტილება პაციენტის კლინიკური ისტორიის მიხედვით ინდივიდუალურად უნდა მიიღებოდეს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ღვიძლის ფერმენტებზე არ მოქმედებს: რადგან ტრემელიმუმაბი ღვიძლში CYP3A4-ისა და CYP2D6-ის მსგავსი ფერმენტებით არ მეტაბოლიზდება, ამ ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან კლასიკურ ურთიერთქმედებას არ წარმოქმნის. ეს ნიშნავს, რომ ბევრი პრეპარატის ერთად უსაფრთხოდ გამოყენება შეიძლება.
• იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან კომბინაცია არასასურველია:ტრემელიმუმაბის მოქმედება იმუნური სისტემის გააქტიურებას ეფუძნება. ამიტომ სისტემურ კორტიკოსტეროიდებთან (მაგ., პრედნიზონი, დექსამეტაზონი) ან სხვა იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან (მაგ., ციკლოსპორინი, ტაკროლიმუსი) ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის, რადგან ამ პრეპარატებმა შეიძლება ტრემელიმუმაბის იმუნომასტიმულირებელი ეფექტი შეასუსტოს.
• ურთიერთქმედება ვაქცინებთან: ტრემელიმუმაბით მკურნალობისას ან მის შემდეგ მალევე ცოცხალი ვირუსული ვაქცინების (მაგ., ყვითელი ცხელების, წითელას, ყბაყურას, BCG-ის) შეყვანა რეკომენდებული არ არის. იმუნური სისტემის ცვლილებამ შეიძლება ინფექციის რისკი გაზარდოს ან ვაქცინის ეფექტიანობა შეამციროს.
• კომბინაცია სხვა იმუნოთერაპიებთან: ტრემელიმუმაბი ჩვეულებრივ დურვალუმაბთან (anti-PD-L1) ერთად შეჰყავთ. ეს კომბინაცია ურთიერთშემავსებელ იმუნურ გზებს უმიზნებს და სინერგიულ ეფექტს უზრუნველყოფს. თუმცა სხვა იმუნოთერაპიებთან ერთად გამოყენება მხოლოდ კლინიკურ კვლევებში უნდა შეფასდეს.
• დამხმარე პრეპარატები ინფუზიამდე: ტრემელიმუმაბის ინფუზიამდე ზოგიერთ პაციენტში ალერგიული რეაქციის რისკის გამო შეიძლება ანტიჰისტამინური ან სიცხის დამწევი პრემედიკაცია დაინიშნოს. ამ პრეპარატებთან სერიოზული ურთიერთქმედება მოსალოდნელი არ არის.

საყურადღებო მდგომარეობები

იმუნური სისტემით გამოწვეული გვერდითი ეფექტები (იმუნურად განპირობებული ტოქსიკურობა)

ტრემელიმუმაბი T უჯრედებს ააქტიურებს, რის გამოც ორგანიზმის საკუთარ ქსოვილებზე შეტევამ შეიძლება სხვადასხვა ორგანოში ანთებითი რეაქციები გამოიწვიოს:

• პნევმონიტი: (ფილტვის ანთება) ქოშინი, ხველა, ცხელება
• კოლიტი: (ნაწლავის ანთება) დიარეა, მუცლის ტკივილი, სისხლიანი განავალი
• ჰეპატიტი: (ღვიძლის ანთება) მუცლის მარჯვენა ზედა კვადრანტის ტკივილი, სიყვითლე, ტრანსამინაზების მატება
• ენდოკრინოპათიები: (ფარისებრი ჯირკვლის, ჰიპოფიზისა და თირკმელზედა ჯირკვლების ფუნქციის დარღვევები) დაღლილობა, წონის ცვლილება, თავის ტკივილი, ჰიპოტენზია
• ნეფრიტი: (თირკმლის ანთება) კრეატინინის მატება, თირკმლის ფუნქციის დარღვევა
• დერმატოლოგიური რეაქციები: გამონაყარი, ქავილი, იშვიათად მძიმე კანის გამონაყარი
• პანკრეატიტი: იშვიათად კუჭქვეშა ჯირკვლის ანთება

ეს ეფექტები ჩვეულებრივ კორტიკოსტეროიდებით მკურნალდება. მნიშვნელოვანია ადრეული დიაგნოზი და სწრაფი ჩარევა.

ინფუზიური რეაქციები

პრეპარატის ვენაში შეყვანისას:

• შეიძლება განვითარდეს შემცივნება, ცხელება, თავბრუსხვევა, სისუსტე ან ანაფილაქსია.

ჩვეულებრივ მსუბუქი და დროებითია, თუმცა მძიმე რეაქციისას ინფუზიის შეჩერება შეიძლება გახდეს საჭირო.

ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობა

• ორსულობისას გამოყენება რეკომენდებული არ არის. CTLA-4 გზა მნიშვნელოვანია ემბრიონული იმუნური ტოლერანტობისთვის.
• რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა მკურნალობის განმავლობაში და მისი დასრულებიდან სულ მცირე 3 თვე ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ.

სტეროიდების ან იმუნოსუპრესანტების თანმხლები გამოყენება

• სისტემურმა კორტიკოსტეროიდებმა (მაგ., პრედნიზონი) ან იმუნოსუპრესიულმა პრეპარატებმა შეიძლება ტრემელიმუმაბის მოქმედება იმუნურ სისტემაზე შეასუსტოს.
• აუცილებლობის გარეშე ერთად არ უნდა გამოიყენებოდეს.

 ვაქცინაცია

• ცოცხალი ვირუსული ვაქცინები მკურნალობისას და მის შემდეგ გარკვეული დროის განმავლობაში არ უნდა გაკეთდეს.
• უპირატესობა უნდა მიენიჭოს ინაქტივირებულ (მკვდარ) ვაქცინებს; იმუნური პასუხი შეიძლება დაბალი იყოს.

 ლაბორატორიული მონიტორინგი

მკურნალობამდე და მკურნალობისას რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს შემდეგი მაჩვენებლები:

• ღვიძლის ფუნქციის ტესტები (AST, ALT, ბილირუბინი)
• თირკმლის ფუნქციის ტესტები (კრეატინინი)
• ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონები (TSH, fT4)
• სისხლის საერთო ანალიზი (ანემია, ლეიკოპენია, ლიმფოციტების შემცირება)

გვერდითი ეფექტები

• AST-ის მატება: 30%
• ALT-ის მატება: 28%
• ჰემოგლობინის შემცირება: 25%
• გამონაყარი (rash): 24%
• ნატრიუმის შემცირება: 22%
• დიარეა: 20%
• დაღლილობა: 19%
• ბილირუბინის მატება: 18%
• ქავილი (პრურიტუსი): 16%
• კუნთოვან-ძვლოვანი ტკივილი: 15%
• ტუტე ფოსფატაზის მატება: 15%
• მუცლის ტკივილი: 14%
• გულისრევა: 13%
• ლიმფოციტების შემცირება: 13%
• ღებინება: 10%
• ცხელება: 10%
• თავის ტკივილი: 9%
• სახსრების ტკივილი (ართრალგია): 8%
• ჰიპოთირეოზი: 7%