Was ist Tremelimumab-actl (Imjudo)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja, erste Zulassung am 21. Oktober 2022
• Handelsname: Imjudo
• Wirkstoff: Tremelimumab-actl
• Anwendungsform: Intravenöse Infusion (IV)
• Klasse: Immuncheckpoint-Hemmer, monoklonaler Anti-CTLA-4-Antikörper
• Kategorie: Antineoplastikum / Immuntherapie
• Hersteller: AstraZeneca
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsarten: Fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom (HCC) und metastasiertes NSCLC in Kombination

Was ist Imjudo und wie wirkt es?

Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab-actl ist ein monoklonaler Antikörper aus der Klasse der Immuntherapien, der insbesondere zur Krebsbehandlung eingesetzt wird. Meist wird er mit Durvalumab (Imfinzi) kombiniert und bei bestimmten fortgeschrittenen Tumoren angewandt.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Tremelimumab bindet an den Rezeptor CTLA-4, das Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4, auf T-Zellen des Immunsystems und hemmt ihn.

Was geschieht normalerweise?

• CTLA-4 wirkt als „Bremse“, welche die Aktivierung der T-Zellen unterdrückt.
• Krebszellen können diesen Bremsmechanismus aktivieren und so dem Immunsystem entkommen.

Was macht Imjudo?

• Durch Bindung an CTLA-4 hebt es den Bremsmechanismus auf.
• Dadurch werden T-Zellen wieder aktiviert und greifen die Krebszellen an.
• So wird die Immunantwort in der Tumormikroumgebung erneut verstärkt.

Kombinationstherapie:

• Imjudo wird meist zusammen mit Durvalumab, einer Anti-PD-L1-Immuntherapie, gegeben.
• CTLA-4 und PD-L1 greifen an unterschiedlichen Wegen an. Ihre gemeinsame Hemmung verstärkt die Immunantwort auf mehreren Ebenen.
• Dieser Ansatz wird als „duale Checkpoint-Blockade“ bezeichnet.

Zulassungsgeschichte bei der US-Arzneimittelbehörde FDA

• 11. November 2022, Zulassung: Imfinzi und Imjudo wurden in den USA gemeinsam mit Chemotherapie für Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen.
• 24. Oktober 2022: FDA-Zulassung von Imjudo (Tremelimumab) in Kombination mit Imfinzi bei nicht operablem hepatozellulärem Karzinom (HCC).
• 11. September 2022: Datenpräsentation: Imfinzi und Tremelimumab plus Chemotherapie verdoppelten bei metastasiertem NSCLC nahezu das 3-Jahres-Überleben und zeigten gegenüber alleiniger Chemotherapie einen signifikanten Überlebensvorteil.
• 25. April 2022: Vorrangige FDA-Prüfung: Tremelimumab mit Imfinzi wurde in den USA bei nicht operablem Leberkrebs zur prioritären Prüfung angenommen.
• 15. Oktober 2021: Phase-III-Ergebnisse von HIMALAYA: Imfinzi plus Tremelimumab verbesserte das Gesamtüberleben bei nicht operablem Leberkrebs in der 1. Linie signifikant.
• 9. September 2021: Phase-III-Ergebnisse: Imfinzi plus Tremelimumab und Chemotherapie verbesserte bei NSCLC im Stadium IV das progressionsfreie Überleben um 28 % und das Gesamtüberleben um 23 %.
• 7. Mai 2021: POSEIDON: In der 1. Linie bei NSCLC im Stadium IV zeigte Imfinzi mit Tremelimumab und Chemotherapie einen Gesamtüberlebensvorteil.
• 5. Februar 2021: KESTREL-Aktualisierung: Imfinzi und/oder Tremelimumab wurden als 1. Linie bei rezidivierten/metastasierten Kopf-Hals-Tumoren untersucht.
• 6. März 2020: DANUBE-Aktualisierung: Imfinzi und Tremelimumab wurden bei nicht operablem Blasenkarzinom im Stadium IV untersucht.
• 20. Januar 2020: Orphan-Drug-Status: Imfinzi und Tremelimumab erhielten in den USA bei Leberkrebs den Status eines Arzneimittels für seltene Erkrankungen.
• 21. August 2019: NEPTUNE-Aktualisierung: Vorgestellt wurde die Aktualisierung der Phase-III-Studie zu Imfinzi plus Tremelimumab bei NSCLC im Stadium IV.

Zulassung in der Türkei

Das Medikament erhielt am 20.03.2025 die türkische Zulassung. 

Therapeutische Indikationen 

IMJUDO ist mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinientherapie erwachsener Patienten mit metastasiertem nichtplattenepithelialem NSCLC, ECOG 0–1, ohne sensibilisierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation angezeigt. Nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie bei frühen Stadien oder einer Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung müssen mindestens 12 Monate vergangen sein.

Keine SGK-Kostenerstattung. Eine Durchstechflasche mit 300 mg kostet ungefähr zwischen 1.420.000 TL und 1.450.000 TL.

Resistenzmechanismen

Zunahme immunsuppressiver Zellen in der Tumormikroumgebung

• Regulatorische T-Zellen (Treg) und myeloische Suppressorzellen (MDSC) nehmen zu und unterdrücken das Immunsystem.
• Obwohl Tremelimumab T-Zellen aktiviert, bleibt das Ansprechen wegen dieser unterdrückenden Zellen unzureichend.

Gestörte Antigenpräsentation im Tumor

• Tumorzellen oder antigenpräsentierende Zellen (APC) können die MHC-Klasse-I-Expression verringern; auch kostimulatorische Signale können gestört sein.
• Aktive T-Zellen können die Tumorzellen dann nicht erkennen oder an sie binden.

Ungleichgewicht entzündlicher Zytokine

• Mehr unterdrückende Zytokine wie IL-10 und TGF-β in der Tumormikroumgebung schwächen die Immunantwort.
• In diesem unterdrückenden Milieu wird die Wirkung von Tremelimumab abgeschwächt.

Erhöhte PD-L1-Expression

• Nach CTLA-4-Blockade können Tumor- oder Immunzellen ihre PD-L1-Spiegel erhöhen.
• Ohne gleichzeitige PD-L1-Hemmung, beispielsweise durch Durvalumab, kann dadurch das Ansprechen sinken.

T-Zell-Insuffizienz oder Erschöpfung

• Bei anhaltender Antigenstimulation verlieren T-Zellen ihre Funktion.
• Tremelimumab kann sie nicht aktivieren, wenn eine irreversible Erschöpfung vorliegt.

Genetische und epigenetische Veränderungen

• Mutationen in Tumorzellen können Ausweichwege außerhalb des CTLA-4-Signalwegs aktivieren.
• Dies kann die Umgehung des Immunsystems dauerhaft machen.

Aufnahme

• Bei intravenöser Infusion (IV) entfällt die Resorptionsphase. Der gesamte Wirkstoff gelangt unmittelbar in den systemischen Kreislauf.
• Die Anwendung erfolgt als Infusion über 60 Minuten.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): ungefähr 15–20 Liter
• Dies deutet darauf hin, dass Tremelimumab überwiegend im Gefäßraum und in der interstitiellen Flüssigkeit verbleibt.
• Die Plasmaproteinbindung ist hoch.
• Die Gewebepenetration ist begrenzt; Lymphknoten und Tumormikroumgebung können jedoch erreicht werden.

Stoffwechsel

• Tremelimumab wird nicht durch Leberenzyme wie CYP450 metabolisiert.
• Wie andere monoklonale Antikörper der IgG1-Klasse wird es über natürliche Mechanismen des Proteinabbaus im retikuloendothelialen System abgebaut.
• Daran ist enzymatische Hydrolyse in Form lysosomaler Proteolyse beteiligt.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t1/2): ungefähr 22 Tage
• Der Abbau erfolgt nicht über die klassischen Nieren- oder Leberwege, sondern über das retikuloendotheliale System und Phagozytose.
• Deshalb verändert sich die Pharmakokinetik bei Leber- oder Niereninsuffizienz nicht wesentlich.

Dosierungsschema

Nicht operables hepatozelluläres Karzinom

Imjudo wird meist mit Durvalumab (Imfinzi) im STRIDE-Protokoll eingesetzt. Dabei wird Imjudo nur einmal als Dosis von 300 mg intravenös über ungefähr 60 Minuten verabreicht. Anschließend wird die Behandlung mit Durvalumab allein fortgesetzt, alle 4 Wochen 1500 mg IV.

Metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Imjudo wird mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie kombiniert. Hier erfolgt die Gabe niedriger dosiert, aber mehrfach: empfohlen werden 75 mg intravenös alle 3 Wochen, insgesamt 4 Anwendungen. In den ersten 4 Zyklen wird gleichzeitig platinbasierte Chemotherapie gegeben. Danach wird Durvalumab allein als Erhaltung fortgeführt, alle 4 Wochen 1500 mg IV.

Eine verpflichtende Prämedikation vor Imjudo wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wegen seltener Infusionsreaktionen kann sie jedoch nach ärztlichem Ermessen erfolgen, insbesondere nach früherer Überempfindlichkeit auf ähnliche Immuntherapien. Möglich sind meist leichte Antihistaminika wie Diphenhydramin, fiebersenkende Mittel wie Paracetamol oder niedrig dosierte Kortikosteroide. Die Entscheidung sollte anhand der klinischen Vorgeschichte individuell getroffen werden.

Wechselwirkungen

• Kein Einfluss auf Leberenzyme: Da Tremelimumab nicht über Leberenzyme wie CYP3A4 oder CYP2D6 verstoffwechselt wird, entstehen mit Medikamenten, die diese Enzyme beeinflussen, keine klassischen Wechselwirkungen. Viele Arzneimittel können dadurch gemeinsam sicher angewandt werden.
• Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten problematisch:Die Wirkung von Tremelimumab beruht auf der Aktivierung des Immunsystems. Eine gleichzeitige Anwendung systemischer Kortikosteroide wie Prednison oder Dexamethason beziehungsweise anderer Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus wird deshalb nicht empfohlen. Sie könnten die immunstimulierende Wirkung abschwächen.
• Wechselwirkungen mit Impfungen: Lebendvirusimpfstoffe, etwa gegen Gelbfieber, Masern oder Mumps sowie BCG, werden während und kurz nach der Behandlung nicht empfohlen. Veränderungen des Immunsystems können das Infektionsrisiko erhöhen oder die Impfantwort verringern.
• Kombination mit anderen Immuntherapien: Tremelimumab wird meist mit Durvalumab, einem Anti-PD-L1-Antikörper, gegeben. Die Kombination zielt auf sich ergänzende Immunwege und wirkt synergistisch. Die gemeinsame Anwendung mit anderen Immuntherapien sollte jedoch nur in klinischen Studien geprüft werden.
• Unterstützende Medikamente vor der Infusion: Bei manchen Patienten können vor der Infusion zur Vorbeugung allergischer Reaktionen Antihistaminika oder fiebersenkende Mittel gegeben werden. Schwere Wechselwirkungen damit sind nicht zu erwarten.

Zu beachtende Situationen

Immunvermittelte Nebenwirkungen und Toxizitäten

Da Tremelimumab T-Zellen aktiviert, können diese körpereigenes Gewebe angreifen und Entzündungen verschiedener Organe auslösen:

• Pneumonitis: Lungenentzündung mit Atemnot, Husten und Fieber
• Kolitis: Darmentzündung mit Diarrhö, Bauchschmerzen und blutigem Stuhl
• Hepatitis: Leberentzündung mit Schmerzen im rechten Oberbauch, Gelbsucht und erhöhten Transaminasen
• Endokrinopathien: Funktionsstörungen von Schilddrüse, Hypophyse oder Nebennieren mit Müdigkeit, Gewichtsveränderung, Kopfschmerzen und niedrigem Blutdruck
• Nephritis: Nierenentzündung mit Kreatininanstieg und eingeschränkter Nierenfunktion
• Hautreaktionen: Ausschlag, Juckreiz und selten schwere Hautausschläge
• Pankreatitis: Seltene Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Diese Nebenwirkungen werden meist mit Kortikosteroiden behandelt. Frühe Diagnose und rasches Eingreifen sind wichtig.

Infusionsreaktionen

Während der intravenösen Gabe können

• Schüttelfrost, Fieber, Schwindel, Schwäche oder Anaphylaxie auftreten.

Meist sind die Reaktionen leicht und vorübergehend. Bei schweren Reaktionen kann ein Infusionsstopp erforderlich sein.

Embryofetale Toxizität

• Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Der CTLA-4-Weg ist für die embryonale Immuntoleranz wichtig.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und mindestens 3 Monate nach der Behandlung wirksam verhüten.

Gleichzeitige Steroid- oder Immunsuppressivatherapie

• Systemische Kortikosteroide wie Prednison oder andere Immunsuppressiva können die Wirkung von Tremelimumab auf das Immunsystem abschwächen.
• Ohne Notwendigkeit sollten sie nicht gleichzeitig angewandt werden.

 Impfungen

• Lebendvirusimpfstoffe sollten während der Behandlung und für eine gewisse Zeit danach nicht verabreicht werden.
• Inaktivierte Totimpfstoffe sollten bevorzugt werden; die Immunantwort kann geringer ausfallen.

 Laborkontrollen

Vor und während der Therapie sind folgende Werte regelmäßig zu kontrollieren:

• Leberwerte: AST, ALT und Bilirubin
• Nierenwerte: Kreatinin
• Schilddrüsenhormone: TSH und fT4
• Blutbild: Anämie, Leukopenie und niedrige Lymphozytenzahl

Nebenwirkungen

• AST-Anstieg: 30 %
• ALT-Anstieg: 28 %
• Hämoglobinabnahme: 25 %
• Hautausschlag: 24 %
• Natriumabnahme: 22 %
• Diarrhö: 20 %
• Müdigkeit: 19 %
• Bilirubinanstieg: 18 %
• Juckreiz, Pruritus: 16 %
• Muskel- und Skelettschmerzen: 15 %
• Anstieg der alkalischen Phosphatase: 15 %
• Bauchschmerzen: 14 %
• Übelkeit: 13 %
• Lymphozytenabnahme: 13 %
• Erbrechen: 10 %
• Fieber: 10 %
• Kopfschmerzen: 9 %
• Gelenkschmerzen, Arthralgie: 8 %
• Hypothyreose: 7 %