Что такое тремелимумаб-actl (Imjudo)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (первое одобрение: 21 октября 2022 года)
• Торговое название: Imjudo
• Действующее вещество: Тремелимумаб-actl
• Способ введения: Внутривенная инфузия (IV)
• Класс: Ингибитор иммунных контрольных точек (моноклональное антитело к CTLA-4)
• Категория: Противоопухолевый препарат / иммунотерапия
• Производитель: AstraZeneca
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Онкологические показания, по которым одобрен: Распространённая гепатоцеллюлярная карцинома (HCC), метастатический НМРЛ (в комбинации)

Что такое Imjudo и каков его механизм действия?

Imjudo (действующее вещество: тремелимумаб-actl) — моноклональное антитело из группы иммунотерапевтических препаратов, применяемое прежде всего при раке. Обычно его комбинируют с дурвалумабом (Imfinzi) при некоторых распространённых видах рака.

Каков механизм действия?

Тремелимумаб связывается с рецептором CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) на T-клетках иммунной системы и подавляет его.

Что происходит в норме?

• CTLA-4 служит «тормозом», подавляющим активацию T-клеток.
• Раковые клетки активируют этот тормозной механизм и «ускользают» от иммунной системы.

Что делает Imjudo?

• Связываясь с CTLA-4, снимает этот тормоз.
• В результате T-клетки вновь активируются и атакуют раковые клетки.
• Это восстанавливает силу иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Комбинированное лечение:

• Imjudo обычно вводят вместе с другим иммунотерапевтическим средством — дурвалумабом (анти-PD-L1).
• CTLA-4 и PD-L1 воздействуют на разные пути, поэтому совместное применение усиливает иммунную систему с нескольких сторон.
• Этот подход известен как «двойная блокада контрольных точек» (dual checkpoint blockade).

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 11 ноября 2022 года — одобрение: В США одобрено применение Imfinzi и Imjudo вместе с химиотерапией при метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ).
• 24 октября 2022 года: Одобрение FDA: Imjudo (тремелимумаб) в сочетании с Imfinzi одобрен при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме (HCC).
• 11 сентября 2022 года: Представление данных: Imfinzi и тремелимумаб + химиотерапия почти удвоили 3-летнюю выживаемость при метастатическом NSCLC, показав значимое преимущество по сравнению только с химиотерапией.
• 25 апреля 2022 года: Приоритетное рассмотрение FDA: тремелимумаб вместе с Imfinzi получил приоритетное рассмотрение в США при неоперабельном раке печени.
• 15 октября 2021 года: Результаты HIMALAYA фазы III: Imfinzi + тремелимумаб значимо повысили общую выживаемость в 1-й линии лечения неоперабельного рака печени.
• 9 сентября 2021 года: Результаты фазы III: Imfinzi + тремелимумаб + химиотерапия повысили выживаемость без прогрессирования на 28% и общую выживаемость на 23% при NSCLC стадии IV.
• 7 мая 2021 года: Исследование POSEIDON: комбинация Imfinzi и тремелимумаба + химиотерапии показала преимущество общей выживаемости в 1-й линии при NSCLC стадии IV.
• 5 февраля 2021 года: Обновление KESTREL: Imfinzi и/или тремелимумаб изучались в 1-й линии при рецидивирующем/метастатическом раке головы и шеи.
• 6 марта 2020 года: Обновление DANUBE: Imfinzi и тремелимумаб изучались при неоперабельном раке мочевого пузыря стадии IV.
• 20 января 2020 года: Орфанный статус: Imfinzi и тремелимумаб получили в США статус орфанных препаратов при раке печени.
• 21 августа 2019 года: Обновление NEPTUNE: представлены обновлённые данные исследования фазы III Imfinzi + тремелимумаб при NSCLC стадии IV.

Регистрация в Турции

Препарат зарегистрирован в Турции 20.03.2025. 

Терапевтические показания 

IMJUDO в сочетании с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины показан для первой линии лечения взрослых с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), ECOG 0-1, без сенсибилизирующих мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и транслокации киназы анапластической лимфомы (ALK). После завершения адъювантной химиотерапии на ранней стадии или химиолучевой терапии при местнораспространённой стадии должно пройти не менее 12 месяцев.

Возмещение SGK отсутствует. Стоимость одного флакона 300 mg: примерно 1420000 TL — 1450000 TL.

Механизмы устойчивости

Увеличение числа иммуносупрессивных клеток в микроокружении опухоли

• Регуляторные T-клетки (Treg) и MDSC (миелоидные супрессорные клетки) размножаются и подавляют иммунную систему.
• Даже если тремелимумаб активирует T-клетки, из-за этих супрессорных клеток ответ остаётся недостаточным.

Нарушение презентации антигена в опухоли

• Раковые или антигенпрезентирующие клетки (APC) могут снижать экспрессию MHC класса I; также возможны нарушения костимулирующих сигналов.
• В таком случае активные T-клетки не распознают опухолевую клетку или не могут с ней связаться.

Дисбаланс воспалительных цитокинов

• Увеличение супрессорных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, в микроокружении опухоли ослабляет иммунный ответ.
• В этой подавляющей среде эффект тремелимумаба ослабевает.

Повышение экспрессии PD-L1

• После блокады CTLA-4 опухолевые или иммунные клетки могут повышать уровень PD-L1.
• Без одновременного подавления PD-L1 (например, без дурвалумаба) это снижает ответ.

Недостаточность или истощение T-клеток

• При постоянной стимуляции антигенами T-клетки утрачивают функцию.
• Тремелимумаб не может активировать эти клетки, поскольку их истощение необратимо.

Генетические и эпигенетические изменения

• Мутации опухолевых клеток могут активировать пути ускользания, не связанные с CTLA-4.
• Такие изменения могут сделать ускользание от иммунной системы постоянным.

Всасывание

• Вводится внутривенной инфузией (IV), поэтому этап всасывания отсутствует: весь препарат поступает непосредственно в системный кровоток.
• Продолжительность введения: инфузия в течение 60 минут.

Распределение

• Объём распределения (Vd): около 15–20 литров
• Это указывает, что тремелимумаб преимущественно остаётся во внутрисосудистом и интерстициальном пространстве.
• Связывание с белками плазмы высокое.
• Проникновение в ткани ограничено, но препарат может достигать лимфатических узлов и микроокружения опухоли.

Метаболизм

• Тремелимумаб не метаболизируется печёночными ферментами (например, CYP450).
• Как и другие моноклональные антитела класса IgG1, он расщепляется естественными механизмами разрушения белков в организме (в ретикулоэндотелиальной системе).
• В расщеплении участвует ферментативный гидролиз (лизосомальный протеолиз).

Выведение

• Период полувыведения (t1/2): около 22 дней
• Выведение происходит не обычными почечными или печёночными путями, а через ретикулоэндотелиальную систему и фагоцитоз.
• Поэтому при печёночной или почечной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется.

Режим дозирования

Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома

Imjudo обычно применяют вместе с дурвалумабом (Imfinzi). Комбинация известна как протокол STRIDE. По этой схеме Imjudo вводят только один раз: 300 mg внутривенной (IV) инфузией примерно за 60 минут. Затем продолжают монотерапию дурвалумабом (1500 mg IV каждые 4 недели).

Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого

Imjudo применяют вместе с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины. В этом случае Imjudo вводят в меньшей дозе, но неоднократно. Рекомендуется 75 mg внутривенно каждые 3 недели, всего 4 введения. Первые 4 цикла проводят одновременно с химиотерапией на основе платины. Затем дурвалумаб продолжают как поддерживающую монотерапию (1500 mg IV каждые 4 недели).

Обязательная премедикация перед Imjudo обычно не рекомендуется. Однако из-за редких инфузионных реакций врач может назначить её по показаниям, особенно пациентам с предшествующей чувствительностью к подобной иммунотерапии. Обычно это антигистаминное средство (например, дифенгидрамин), жаропонижающее (ацетаминофен) или низкая доза кортикостероида. Решение принимается индивидуально с учётом анамнеза.

Лекарственные взаимодействия

• Не влияет на печёночные ферменты: Поскольку тремелимумаб не метаболизируется в печени ферментами CYP3A4, CYP2D6 и подобными, он не вызывает классических взаимодействий с влияющими на них препаратами. Это означает возможность безопасного сочетания со многими лекарствами.
• Сочетание с иммуносупрессантами нежелательно:Действие тремелимумаба основано на активации иммунной системы. Поэтому совместное применение с системными кортикостероидами (например, преднизоном, дексаметазоном) или другими иммуносупрессантами (например, циклоспорином, такролимусом) не рекомендуется: они могут ослаблять его иммуностимулирующий эффект.
• Взаимодействие с вакцинами: Живые вирусные вакцины (например, против жёлтой лихорадки, кори, паротита, БЦЖ) не рекомендуется вводить во время терапии тремелимумабом или вскоре после неё. Изменённая работа иммунной системы может повышать риск инфекции или снижать эффективность вакцины.
• Комбинация с другими иммунотерапевтическими средствами: Тремелимумаб обычно вводят вместе с дурвалумабом (анти-PD-L1). Комбинация воздействует на взаимодополняющие иммунные пути и обеспечивает синергию. Сочетания с другой иммунотерапией следует оценивать только в клинических исследованиях.
• Поддерживающие препараты перед инфузией: Некоторым пациентам перед инфузией тремелимумаба могут вводить антигистаминные или жаропонижающие средства для снижения риска аллергической реакции. Серьёзного взаимодействия с ними не ожидается.

Ситуации, требующие внимания

Иммунные побочные эффекты (иммуноопосредованная токсичность)

Тремелимумаб активирует T-клетки, поэтому атака собственных тканей организма может вызывать воспаление различных органов:

• Пневмонит: (Воспаление лёгких) одышка, кашель, лихорадка
• Колит: (Воспаление кишечника) диарея, боль в животе, кровь в стуле
• Гепатит: (воспаление печени) боль в правом верхнем отделе живота, желтуха, повышение трансаминаз
• Эндокринопатии: (Нарушения функции щитовидной железы, гипофиза, надпочечников) утомляемость, изменение веса, головная боль, гипотензия
• Нефрит: (воспаление почек) повышение креатинина, нарушение функции почек
• Кожные реакции: Сыпь, зуд, редко тяжёлые кожные высыпания
• Панкреатит: редко воспаление поджелудочной железы

Эти реакции обычно лечат кортикостероидами. Важны раннее распознавание и быстрое вмешательство.

Инфузионные реакции

Во время внутривенного введения препарата:

• Возможны озноб, лихорадка, головокружение, слабость или анафилаксия.

Обычно реакции лёгкие и преходящие, но при тяжёлой реакции может потребоваться остановка инфузии.

Эмбриофетальная токсичность

• Применение при беременности не рекомендуется. Путь CTLA-4 важен для иммунной толерантности к эмбриону.
• Женщинам репродуктивного возраста необходима эффективная контрацепция во время лечения и не менее 3 месяцев после него.

Одновременное применение стероидов или иммуносупрессантов

• Системные кортикостероиды (например, преднизон) и иммуносупрессанты могут ослаблять действие тремелимумаба на иммунную систему.
• Их не следует сочетать без необходимости.

 Вакцинация

• Живые вирусные вакцины нельзя вводить во время лечения и некоторое время после него.
• Следует предпочитать инактивированные (убитые) вакцины; иммунный ответ может быть снижен.

 Лабораторный контроль

До и во время лечения регулярно контролируют:

• Печёночные пробы (AST, ALT, билирубин)
• Функцию почек (креатинин)
• Гормоны щитовидной железы (ТТГ, fT4)
• Общий анализ крови (анемия, лейкопения, снижение лимфоцитов)

Побочные эффекты

• Повышение AST: 30%
• Повышение ALT: 28%
• Снижение гемоглобина: 25%
• Сыпь: 24%
• Снижение натрия: 22%
• Диарея: 20%
• Утомляемость: 19%
• Повышение билирубина: 18%
• Зуд: 16%
• Мышечно-скелетная боль: 15%
• Повышение щелочной фосфатазы: 15%
• Боль в животе: 14%
• Тошнота: 13%
• Снижение лимфоцитов: 13%
• Рвота: 10%
• Лихорадка: 10%
• Головная боль: 9%
• Боль в суставах (артралгия): 8%
• Гипотиреоз: 7%