ترملیموماب-actl (Imjudo) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 21 اکتبر 2022)
• نام تجاری: Imjudo
• ماده مؤثره: ترملیموماب-actl
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (IV)
• رده دارویی: مهارکننده نقاط وارسی ایمنی (آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CTLA-4)
• گروه: ضدنئوپلاسم / ایمنی‌درمانی
• تولیدکننده: AstraZeneca
• عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌های دارای تأیید: کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته (HCC)، سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک (در مصرف ترکیبی)

Imjudo چیست و چگونه اثر می‌کند؟

Imjudo (ماده مؤثره: ترملیموماب-actl) یک آنتی‌بادی مونوکلونال از گروه داروهای ایمنی‌درمانی است که به‌ویژه در درمان سرطان استفاده می‌شود. معمولاً همراه دوروالوماب (Imfinzi) برای درمان برخی سرطان‌های پیشرفته تجویز می‌شود.

سازوکار اثر آن چیست؟

ترملیموماب به گیرنده‌ای به نام CTLA-4 (آنتی‌ژن 4 لنفوسیت T سیتوتوکسیک) روی سلول‌های T، که از سلول‌های دستگاه ایمنی هستند، متصل می‌شود و آن را مهار می‌کند.

در حالت عادی چه اتفاقی می‌افتد؟

• CTLA-4 مانند «ترمزی» عمل می‌کند که فعال شدن سلول‌های T را سرکوب می‌کند.
• سلول‌های سرطانی با فعال کردن این سازوکار ترمز، از دستگاه ایمنی «می‌گریزند».

Imjudo چه می‌کند؟

• با اتصال به CTLA-4، این سازوکار ترمز را از میان برمی‌دارد.
• در نتیجه، سلول‌های T دوباره فعال می‌شوند و به سلول‌های سرطانی حمله می‌کنند.
• این کار موجب تقویت مجدد پاسخ ایمنی در ریزسامانه تومور می‌شود.

درمان ترکیبی:

• Imjudo معمولاً همراه یک ایمنی‌درمانی دیگر، دوروالوماب (ضد PD-L1)، تجویز می‌شود.
• CTLA-4 و PD-L1 مسیرهای متفاوتی را هدف می‌گیرند؛ بنابراین مصرف هم‌زمان آن‌ها دستگاه ایمنی را از چند جهت تقویت می‌کند.
• این رویکرد ترکیبی «مهار دوگانه نقاط وارسی» نام دارد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• تأیید در 11 نوامبر 2022: مصرف Imfinzi و Imjudo همراه شیمی‌درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک در آمریکا تأیید شد.
• 24 اکتبر 2022: تأیید FDA: مصرف Imjudo (ترملیموماب) همراه Imfinzi برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی (HCC) به تأیید FDA رسید.
• 11 سپتامبر 2022: ارائه داده‌ها: Imfinzi و ترملیموماب + شیمی‌درمانی، بقای 3 ساله را در NSCLC متاستاتیک تقریباً دو برابر کرد و در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، مزیت معناداری از نظر بقا نشان داد.
• 25 آوریل 2022: بررسی اولویت‌دار FDA: ترملیموماب همراه Imfinzi برای بیماران مبتلا به سرطان کبد غیرقابل جراحی، در آمریکا وارد بررسی اولویت‌دار شد.
• 15 اکتبر 2021: نتایج فاز III مطالعه HIMALAYA: Imfinzi + ترملیموماب، بقای کلی را در درمان خط 1 بیماران مبتلا به سرطان کبد غیرقابل جراحی به‌طور معناداری افزایش داد.
• 9 سپتامبر 2021: نتایج فاز III: Imfinzi + ترملیموماب + شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله IV، بقای بدون پیشرفت را 28% و بقای کلی را 23% افزایش داد.
• 7 مه 2021: مطالعه POSEIDON: ترکیب Imfinzi و ترملیموماب + شیمی‌درمانی در درمان خط 1 بیماران مبتلا به NSCLC مرحله IV، مزیت بقای کلی نشان داد.
• 5 فوریه 2021: به‌روزرسانی مطالعه KESTREL: Imfinzi و/یا ترملیموماب به‌عنوان درمان خط 1 سرطان سر و گردن عودکرده/متاستاتیک بررسی شد.
• 6 مارس 2020: به‌روزرسانی مطالعه DANUBE: Imfinzi و ترملیموماب در درمان سرطان مثانه غیرقابل جراحی مرحله IV بررسی شدند.
• 20 ژانویه 2020: وضعیت داروی یتیم: Imfinzi و ترملیموماب برای درمان سرطان کبد در آمریکا وضعیت «داروی یتیم» دریافت کردند.
• 21 اوت 2019: به‌روزرسانی مطالعه NEPTUNE: به‌روزرسانی مطالعه فاز III درباره Imfinzi + ترملیموماب در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله IV ارائه شد.

مجوز در ترکیه

این دارو در تاریخ 20.03.2025 مجوز ترکیه را دریافت کرده است. 

موارد مصرف درمانی 

IMJUDO همراه دوروالوماب و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، برای درمان خط نخست بزرگسالان مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک غیرسنگفرشی متاستاتیک با ECOG برابر 0-1، بدون جهش حساس‌کننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یا جابه‌جایی ژنی کیناز لنفوم آناپلاستیک (ALK)، تجویز می‌شود. در بیماران مراحل اولیه، باید از پایان شیمی‌درمانی ادجوانت و در بیماران دارای بیماری موضعاً پیشرفته، از پایان شیمی‌پرتودرمانی، دست‌کم 12 ماه گذشته باشد.

بازپرداخت هزینه از سوی SGK وجود ندارد. هزینه یک ویال 300 mg: حدود 1.420.000 TL تا 1.450.000 TL است.

سازوکار مقاومت

افزایش سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی در ریزمحیط تومور

• سلول‌های T تنظیمی (Treg) و MDSCها (سلول‌های سرکوب‌کننده مشتق از میلوئید) افزایش می‌یابند و دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کنند.
• حتی اگر ترملیموماب سلول‌های T را فعال کند، به دلیل وجود این سلول‌های سرکوب‌کننده، پاسخ ناکافی می‌ماند.

اختلال در ارائه آنتی‌ژن در تومور

• سلول‌های سرطانی یا سلول‌های ارائه‌کننده آنتی‌ژن (APCها) ممکن است بیان MHC کلاس I را کاهش دهند یا در پیام‌های کمک‌تحریکی اختلال ایجاد شود.
• در این حالت، سلول‌های T فعال نمی‌توانند سلول توموری را شناسایی کنند یا به آن متصل شوند.

برهم خوردن تعادل سیتوکین‌های التهابی

• افزایش سیتوکین‌های سرکوب‌کننده مانند IL-10 و TGF-β در ریزمحیط تومور، پاسخ ایمنی را ضعیف می‌کند.
• اثر ترملیموماب در این محیط سرکوب‌کننده تضعیف می‌شود.

افزایش بیان PD-L1

• سلول‌های توموری یا ایمنی ممکن است پس از مهار CTLA-4، سطح PD-L1 را افزایش دهند.
• این وضعیت، بدون مهار هم‌زمان PD-L1 (مثلاً بدون دوروالوماب)، پاسخ را کاهش می‌دهد.

نارسایی یا فرسودگی سلول‌های T

• سلول‌های T که به‌طور مداوم در معرض تحریک آنتی‌ژنی قرار دارند، عملکرد خود را از دست می‌دهند.
• ترملیموماب نمی‌تواند این سلول‌ها را فعال کند، زیرا دچار فرسودگی برگشت‌ناپذیر شده‌اند.

تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی

• جهش‌های ایجادشده در سلول‌های توموری می‌توانند مسیرهای فرار دیگری غیر از مسیر CTLA-4 را فعال کنند.
• این تغییرات ممکن است فرار از دستگاه ایمنی را پایدار کنند.

جذب

• دارو از راه انفوزیون وریدی (IV) تجویز می‌شود؛ بنابراین مرحله جذب کنار گذاشته می‌شود و تمام دارو مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.
• مدت تجویز: به‌صورت انفوزیون 60 دقیقه‌ای است.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): حدود 15–20 لیتر
• این مقدار نشان می‌دهد که ترملیموماب عمدتاً در فضای داخل عروقی و مایع بین‌بافتی باقی می‌ماند.
• میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما بالاست.
• نفوذ آن به بافت محدود است، اما می‌تواند به غدد لنفاوی و ریزمحیط تومور برسد.

متابولیسم

• ترملیموماب توسط آنزیم‌های کبدی (برای مثال آنزیم‌های CYP450) متابولیزه نمی‌شود.
• مانند دیگر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال رده IgG1، بدن آن را از طریق سازوکارهای طبیعی تجزیه ساختارهای پروتئینی (در دستگاه رتیکولوآندوتلیال) تجزیه می‌کند.
• هیدرولیز آنزیمی (پروتئولیز لیزوزومی) در تجزیه آن نقش دارد.

دفع

• نیمه‌عمر (t1/2): حدود 22 روز
• دفع از مسیرهای متعارف کلیوی یا کبدی انجام نمی‌شود، بلکه از طریق دستگاه رتیکولوآندوتلیال و فاگوسیتوز صورت می‌گیرد.
• به همین دلیل، در نارسایی کبد یا کلیه، فارماکوکینتیک آن به‌طور چشمگیری تغییر نمی‌کند.

محدوده دوز

کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی

Imjudo معمولاً همراه دوروالوماب (Imfinzi) مصرف می‌شود. این ترکیب با نام پروتکل «STRIDE» شناخته می‌شود. در این پروتکل، Imjudo فقط یک بار تجویز می‌شود. این تک‌دوز برابر 300 mg است و به‌صورت انفوزیون وریدی (IV) طی حدود 60 دقیقه تجویز می‌شود. سپس بیمار درمان را با دوروالوماب به‌تنهایی ادامه می‌دهد (1500 mg IV هر 4 هفته یک بار).

سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک

Imjudo همراه دوروالوماب و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین مصرف می‌شود. در این حالت، Imjudo با دوز کمتر اما در چند نوبت تجویز می‌شود. دوز توصیه‌شده، 75 mg به‌صورت وریدی هر 3 هفته یک بار و در مجموع 4 نوبت است. این درمان در 4 دوره نخست، هم‌زمان با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین تجویز می‌شود. سپس دوروالوماب به‌تنهایی به‌عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابد (1500 mg IV هر 4 هفته یک بار).

به‌طور کلی، پیش‌داروی اجباری پیش از تجویز Imjudo توصیه نمی‌شود. بااین‌حال، برای پیشگیری از واکنش‌های نادر مرتبط با انفوزیون، به‌ویژه در بیمارانی که پیش‌تر به ایمنی‌درمانی‌های مشابه حساسیت داشته‌اند، می‌توان در صورت صلاحدید پزشک پیش‌دارو تجویز کرد. این پیش‌دارو معمولاً می‌تواند یک آنتی‌هیستامین با اثر خفیف (مانند دیفن‌هیدرامین)، تب‌بر (استامینوفن) یا کورتیکواستروئید با دوز پایین باشد. تصمیم باید بر اساس سابقه بالینی هر بیمار گرفته شود.

تداخل‌های دارویی

• بر آنزیم‌های کبدی اثر نمی‌گذارد: چون ترملیموماب در کبد توسط آنزیم‌هایی مانند CYP3A4 و CYP2D6 متابولیزه نمی‌شود، با داروهای مؤثر بر این آنزیم‌ها تداخل متعارف ایجاد نمی‌کند. این یعنی بسیاری از داروها را می‌توان با ایمنی به‌صورت هم‌زمان مصرف کرد.
• ترکیب با داروهای سرکوب‌کننده دستگاه ایمنی مناسب نیست:اثر ترملیموماب بر فعال کردن دستگاه ایمنی استوار است. بنابراین مصرف هم‌زمان آن با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (مانند پردنیزون و دگزامتازون) یا دیگر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (مانند سیکلوسپورین و تاکرولیموس) توصیه نمی‌شود، زیرا این داروها ممکن است اثر تحریک‌کننده ایمنی ترملیموماب را تضعیف کنند.
• تداخل با واکسن‌ها: تجویز واکسن‌های ویروس زنده (مانند تب زرد، سرخک، اوریون، BCG) در طول درمان با ترملیموماب یا مدت کوتاهی پس از آن توصیه نمی‌شود. تغییر وضعیت دستگاه ایمنی ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد یا اثربخشی واکسن را کاهش دهد.
• ترکیب با دیگر ایمنی‌درمانی‌ها: ترملیموماب معمولاً همراه دوروالوماب (ضد PD-L1) تجویز می‌شود. این ترکیب مسیرهای ایمنی مکمل یکدیگر را هدف می‌گیرد و اثر هم‌افزا ایجاد می‌کند. بااین‌حال، مصرف آن همراه دیگر ایمنی‌درمانی‌ها باید فقط در کارآزمایی‌های بالینی ارزیابی شود.
• داروهای حمایتی پیش از انفوزیون: پیش از انفوزیون ترملیموماب، در بعضی بیماران ممکن است برای کاهش خطر واکنش حساسیتی، پیش‌داروهایی مانند آنتی‌هیستامین یا تب‌بر تجویز شود. تداخل جدی با این داروها انتظار نمی‌رود.

موارد نیازمند توجه

عوارض ناشی از دستگاه ایمنی (سمیت‌های با واسطه ایمنی)

چون ترملیموماب سلول‌های T را فعال می‌کند، در اثر حمله بدن به بافت‌های خود ممکن است واکنش‌های التهابی در اندام‌های مختلف ایجاد شود:

• پنومونیت: (التهاب ریه) تنگی نفس، سرفه، تب
• کولیت: (التهاب روده) اسهال، درد شکم، مدفوع خونی
• هپاتیت: (التهاب کبد) درد بخش بالایی راست شکم، زردی، افزایش ترانس‌آمینازها
• اختلالات غدد درون‌ریز: (اختلال عملکرد تیروئید، هیپوفیز، غدد فوق‌کلیوی) خستگی، تغییر وزن، سردرد، افت فشار خون
• نفریت: (التهاب کلیه) افزایش کراتینین، اختلال عملکرد کلیه
• واکنش‌های پوستی: راش، خارش، به‌ندرت بثورات پوستی شدید
• پانکراتیت: به‌ندرت التهاب پانکراس

این عوارض معمولاً با کورتیکواستروئیدها درمان می‌شوند. تشخیص زودهنگام و مداخله سریع مهم است.

واکنش‌های انفوزیون

هنگام تجویز وریدی دارو:

• ممکن است لرز، تب، سرگیجه، ضعف یا آنافیلاکسی ایجاد شود.

اگرچه این واکنش‌ها معمولاً خفیف و گذرا هستند، در واکنش‌های شدید ممکن است توقف انفوزیون لازم شود.

سمیت برای رویان و جنین

• مصرف در بارداری توصیه نمی‌شود. مسیر CTLA-4 برای تحمل ایمنی رویانی مهم است.
• زنان در سن باروری باید در طول درمان و دست‌کم تا 3 ماه پس از درمان، از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

مصرف هم‌زمان استروئید یا داروی سرکوب‌کننده ایمنی

• کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (مانند پردنیزون) یا داروهای سرکوب‌کننده ایمنی ممکن است اثر ترملیموماب بر دستگاه ایمنی را تضعیف کنند.
• مگر در صورت ضرورت، نباید هم‌زمان مصرف شوند.

 واکسیناسیون

• واکسن‌های ویروس زنده نباید در طول درمان و تا مدتی پس از آن تجویز شوند.
• واکسن‌های غیرفعال (کشته‌شده) باید ترجیح داده شوند و ممکن است پاسخ ایمنی کاهش یافته باشد.

 پیگیری آزمایشگاهی

پیش از درمان و در طول آن، شاخص‌های زیر باید به‌طور منظم پایش شوند:

• آزمایش‌های عملکرد کبد (AST، ALT، بیلی‌روبین)
• آزمایش‌های عملکرد کلیه (کراتینین)
• هورمون‌های تیروئید (TSH، fT4)
• شمارش کامل خون (کم‌خونی، لکوپنی، کاهش لنفوسیت‌ها)

عوارض جانبی

• افزایش AST: 30%
• افزایش ALT: 28%
• کاهش هموگلوبین: 25%
• راش پوستی: 24%
• کاهش سدیم: 22%
• اسهال: 20%
• خستگی: 19%
• افزایش بیلی‌روبین: 18%
• خارش (پروریتوس): 16%
• درد اسکلتی–عضلانی: 15%
• افزایش آلکالین فسفاتاز: 15%
• درد شکم: 14%
• تهوع: 13%
• کاهش لنفوسیت‌ها: 13%
• استفراغ: 10%
• تب: 10%
• سردرد: 9%
• درد مفصل (آرترالژی): 8%
• کم‌کاری تیروئید: 7%