مراجعة FDA ذات الأولوية لأفوتوميتينيب وديفاكتينيب — سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة

سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة (LGSOC، low-grade serous ovarian cancer) نوع نادر لكنه مقاوم من سرطان المبيض، منخفض الاستجابة للعلاج ومرتفع خطر النكس. طفرة KRAS حاملوها فئة بارزة ضمن هذا النمط. ومؤخرًا تلفت المشاركة التي طورتها Verastem Oncology من أفوتوميتينيب و ديفاكتينيب الانتباه خيارًا واعدًا لعلاج LGSOC الناكس.

أدرجت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب ترخيص العلاج الجديد بمشاركة أفوتوميتينيب وديفاكتينيب للمراجعة ذات الأولوية، لدى حاملي طفرة KRAS الذين تلقوا علاجًا جهازيًا واحدًا على الأقل. ويُنتظر إعلان FDA في 30 يونيو 2025 قرار الموافقة عليه أو عدمها.

لاعب جديد في علاج السرطان: مثبطات FAK

ديفاكتينيب مثبط كيناز الالتصاق البؤري (FAK)، ويعمل بكبت نشاط بروتين FAK.

FAK تيروزين كيناز يسهم في التواصل بين الخلايا واستشعارها الإشارات البيئية وهجرتها. ولإشارات FAK في الخلايا الورمية دور مهم في تطور النقائل وآليات مقاومة الدواء.

ديفاكتينيب:

• بمنع نشاط FAK يقلل قدرة الخلايا الورمية على الالتصاق والحركة.
• بتنظيم الاستجابة المناعية في البيئة الورمية الدقيقة، قد يزيد قدرة جهاز المناعة على محاربة الورم.
• بمنع بقاء الخلايا الجذعية السرطانية، قد يمنع انتشار السرطان ومقاومة الدواء.

لا يوجد حتى الآن مثبط FAK معتمد من FDA.

لكن توجد مثبطات RAF/MEK معتمدة من FDA. ومثبطات RAF/MEK أدوية موجّهة تُستخدم خصوصًا في الميلانوما وسرطان الرئة وبعض الأورام الصلبة الأخرى.

• مثبطات RAF ‏(BRAF)، فيمورافينيب (Zelboraf) ودابرافينيب (Tafinlar) وإنكورافينيب (Braftovi).
• مثبطات MEK، تراميتينيب (Mekinist) وكوبيميتينيب (Cotellic) وبينيميتينيب (Mektovi).

أفوتوميتينيب أيضًا مثبط RAF/MEK فموي، لكنه لم يحصل بعد على موافقة FDA لسرطان المبيض أو أي سرطان آخر.

تجربة RAMP 201 السريرية من الطور 2

يدعم طلب الدواء الجديد بيانات تجربة RAMP 201 السريرية من الطور 2. وأُجريت لتقييم فاعلية مشاركة أفوتوميتينيب (مثبط RAF/MEK فموي) وديفاكتينيب (مثبط FAK فموي) وسلامتها لدى مرضى LGSOC الناكس.

الجرعات:

• أفوتوميتينيب: 3.2 mg مرتين أسبوعيًا
• ديفاكتينيب: 200 mg مرتين يوميًا

النتائج

جميع المرضى

• معدل الاستجابة العام (ORR): %31
• وسيط مدة الاستجابة: 31.1 شهرًا

المرضى الحاملون لطفرة KRAS

• معدل الاستجابة: %44
• وسيط مدة الاستجابة: 31.3 شهرًا

مرضى KRAS من النمط البري

• معدل الاستجابة: %17
• وسيط مدة الاستجابة: 9.2 أشهر

البقاء دون تقدم المرض:

• لجميع المرضى، وسيط البقاء دون تقدم المرض (PFS): 12.9 شهرًا
• مرضى طفرة KRAS: ‏22 شهرًا
• مرضى KRAS من النمط البري: 12.8 شهرًا

تحمل العلاج

كان تحمل المشاركة جيدًا عمومًا. وأكثر الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج شيوعًا:

• الغثيان
• الإسهال
• ارتفاع مستويات كرياتين كيناز

كان إيقاف العلاج مؤقتًا أو خفض الجرعة بسبب الآثار الجانبية نادرًا.

تجربة RAMP 301 من الطور 3

ذكرت Verastem Oncology استمرار تسجيل المرضى في دراسة RAMP 301 من الطور 3، التي تشمل مرضى LGSOC الناكس بغض النظر عن حالة طفرة KRAS. وتهدف إلى تأكيد موثوقية نتائج الطور 2.

هل يمكن توفير أفوتوميتينيب وديفاكتينيب؟

لم تحصل المشاركة بعد على موافقة FDA ولم تُطرح تجاريًا. وتُقيم حاليًا في الأبحاث السريرية ويُنتظر قرار FDA النهائي.

الخلاصة والتعليق

تحمل مشاركة أفوتوميتينيب وديفاكتينيب إمكان تقدم مهم لمرضى LGSOC بطفرة KRAS. ويعكس قرار المراجعة ذات الأولوية بيانات فاعليتها الواعدة.

إذا اعتُمدت، فقد تنشئ معيارًا جديدًا في علاج LGSOC حيث الخيارات قليلة جدًا. وحُدد قرار FDA في 30 يونيو 2025، وينتظر المرضى والأطباء هذه العملية بحماس.