Avutometinib și defactinib, evaluare prioritară FDA pentru cancerul ovarian seros de grad scăzut

Cancerul ovarian seros de grad scăzut (LGSOC, low-grade serous ovarian cancer) este o formă rară, dar rezistentă, de cancer ovarian, cu răspuns slab la tratament și risc ridicat de recidivă. Mutația KRAS caracterizează un grup important din acest subtip. Recent, combinația dezvoltată de Verastem Oncology, avutometinib și defactinib , a atras atenția ca opțiune promițătoare pentru LGSOC recidivant.

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a acordat evaluare prioritară cererii de autorizare a combinației avutometinib–defactinib pentru pacienții cu mutație KRAS care au primit cel puțin un tratament sistemic. Decizia FDA privind aprobarea este așteptată la 30 iunie 2025.

Un nou actor în tratamentul cancerului: inhibitorii FAK

Defactinibul este un inhibitor al kinazei de adeziune focală (FAK), care suprimă activitatea proteinei FAK.

FAK este o tirozin-kinază implicată în comunicarea intercelulară, perceperea semnalelor din mediu și migrarea celulară. În celulele tumorale, semnalizarea FAK contribuie semnificativ la apariția metastazelor și a rezistenței la medicamente.

Defactinib:

• Prin inhibarea activității FAK, reduce capacitatea de adeziune și deplasare a celulelor tumorale.
• Prin reglarea răspunsului imun în micromediul tumoral, poate crește capacitatea sistemului imunitar de a combate tumora.
• Prin împiedicarea supraviețuirii celulelor stem canceroase, poate preveni răspândirea cancerului și rezistența la medicamente.

Până în prezent, FDA nu a aprobat niciun inhibitor FAK.

Există însă inhibitori RAF/MEK aprobați de FDA. Aceștia sunt medicamente țintite utilizate în special în melanom, cancer pulmonar și alte tumori solide.

• Inhibitori RAF (BRAF): vemurafenib (Zelboraf), dabrafenib (Tafinlar), encorafenib (Braftovi).
• Inhibitori MEK: trametinib (Mekinist), cobimetinib (Cotellic), binimetinib (Mektovi).

Avutometinibul este de asemenea un inhibitor RAF/MEK oral, dar nu a primit încă aprobarea FDA pentru cancer ovarian sau alt cancer.

Studiul clinic de fază 2 RAMP 201

Cererea de autorizare se bazează pe studiul de fază 2 RAMP 201, care a evaluat eficacitatea și siguranța combinației avutometinib, inhibitor RAF/MEK oral, și defactinib, inhibitor FAK oral, la pacienții cu LGSOC recidivant.

Dozare:

• Avutometinib: 3,2 mg de două ori pe săptămână
• Defactinib: 200 mg de două ori pe zi

Rezultate

Toți pacienții

• Rata globală de răspuns (ORR): 31%
• Durata mediană a răspunsului: 31,1 luni

Pacienți cu mutație KRAS

• Rata răspunsului: 44%
• Durata mediană a răspunsului: 31,3 luni

Pacienți cu KRAS de tip sălbatic

• Rata răspunsului: 17%
• Durata mediană a răspunsului: 9,2 luni

Supraviețuire fără progresie:

• Pentru toți pacienții, mediana supraviețuirii fără progresie (PFS): 12,9 luni
• Pacienți cu mutație KRAS: 22 de luni
• Pacienți cu KRAS de tip sălbatic: 12,8 luni

Tolerabilitatea tratamentului

Combinația a fost în general bine tolerată. Cele mai frecvente efecte adverse legate de tratament au fost:

• Greață
• Diaree
• Creșterea creatinkinazei

Întreruperea temporară a tratamentului sau reducerea dozei din cauza efectelor adverse au fost rare.

Studiul de fază 3 RAMP 301

Verastem Oncology a anunțat că înscrierea continuă în RAMP 301, studiul de fază 3 pentru LGSOC recidivant, indiferent de statusul KRAS. Acesta urmărește confirmarea fiabilității rezultatelor de fază 2.

Pot fi obținute avutometinibul și defactinibul?

Combinația nu a primit încă aprobarea FDA și nu este disponibilă comercial. Este evaluată în studii clinice, iar decizia finală a FDA este așteptată.

Concluzii și comentarii

Combinația avutometinib–defactinib oferă potențialul unui progres important pentru LGSOC cu mutație KRAS. Evaluarea prioritară FDA reflectă datele promițătoare privind eficacitatea.

Dacă va fi aprobată, combinația ar putea deveni un nou standard într-o boală cu foarte puține opțiuni. Data deciziei FDA a fost stabilită pentru 30 iunie 2025, iar pacienții și clinicienii o așteaptă cu interes.