Avutometinib und Defactinib: vorrangige FDA-Prüfung bei niedriggradigem serösem Eierstockkrebs

Das niedriggradige seröse Ovarialkarzinom (LGSOC) ist eine seltene, aber widerstandsfähige Form von Eierstockkrebs mit niedrigen Ansprechraten und hohem Rückfallrisiko. Patienten mit KRAS-Mutation bilden innerhalb dieser Untergruppe eine wichtige Gruppe. Zuletzt erregte die von Verastem Oncology entwickelte Kombination aus Avutometinib und Defactinib als vielversprechende Option bei wiederkehrendem LGSOC Aufmerksamkeit.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA nahm den Zulassungsantrag für die Kombination aus Avutometinib und Defactinib bei KRAS-mutierten Patienten mit mindestens einer vorherigen systemischen Therapie in die vorrangige Prüfung auf. Die Entscheidung über eine Zulassung wird für den 30. Juni 2025 erwartet.

Neue Mitspieler in der Krebstherapie: FAK-Hemmer

Defactinib hemmt die fokale Adhäsionskinase (FAK) und unterdrückt dadurch deren Aktivität.

FAK ist eine Tyrosinkinase, die an der Kommunikation zwischen Zellen, der Wahrnehmung von Umgebungssignalen und der Zellwanderung beteiligt ist. In Tumorzellen spielt die FAK-Signalübertragung eine wichtige Rolle bei Metastasenbildung und Arzneimittelresistenz.

Defactinib:

• Durch Hemmung der FAK-Aktivität verringert es die Fähigkeit der Tumorzellen, sich anzuheften und zu bewegen.
• Durch Regulation der Immunantwort in der Tumormikroumgebung kann es die Fähigkeit des Immunsystems stärken, den Tumor zu bekämpfen.
• Durch Hemmung des Überlebens von Krebsstammzellen kann es die Ausbreitung des Krebses und Arzneimittelresistenz verhindern.

Bislang wurde kein FAK-Hemmer von der FDA zugelassen.

Dagegen gibt es FDA-zugelassene RAF/MEK-Hemmer. Diese zielgerichteten Medikamente werden insbesondere bei Melanom und Lungenkrebs sowie einigen weiteren soliden Tumoren eingesetzt.

• RAF-(BRAF-)Hemmer: Vemurafenib (Zelboraf), Dabrafenib (Tafinlar), Encorafenib (Braftovi).
• MEK-Hemmer: Trametinib (Mekinist), Cobimetinib (Cotellic), Binimetinib (Mektovi).

Avutometinib ist ebenfalls ein oral verabreichter RAF/MEK-Hemmer, hat jedoch bislang weder für Eierstockkrebs noch für eine andere Krebserkrankung eine FDA-Zulassung erhalten.

Die klinische Phase-2-Studie RAMP 201

Der Zulassungsantrag stützt sich auf Daten aus RAMP 201, einer Phase-2-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Avutometinib (oraler RAF/MEK-Hemmer) zusammen mit Defactinib (oraler FAK-Hemmer) bei wiederkehrendem LGSOC.

Dosierung:

• Avutometinib: zweimal wöchentlich 3,2 mg
• Defactinib: zweimal täglich 200 mg

Ergebnisse

Alle Patienten

• Gesamtansprechrate (ORR): 31%
• Mediane Ansprechdauer: 31,1 Monate

Patienten mit KRAS-Mutation

• Ansprechrate: 44%
• Mediane Ansprechdauer: 31,3 Monate

Patienten mit KRAS-Wildtyp

• Ansprechrate: 17%
• Mediane Ansprechdauer: 9,2 Monate

Progressionsfreies Überleben:

• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) aller Patienten: 12,9 Monate
• Patienten mit KRAS-Mutation: 22 Monate
• Patienten mit KRAS-Wildtyp: 12,8 Monate

Verträglichkeit

Die Kombination wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren:

• Übelkeit
• Durchfall
• Erhöhte Kreatinkinase

Behandlungsunterbrechungen oder Dosisverringerungen wegen Nebenwirkungen waren selten.

Die Phase-3-Studie RAMP 301

Verastem Oncology teilte mit, dass die Aufnahme von Patienten mit wiederkehrendem LGSOC unabhängig vom KRAS-Status in RAMP 301 weiterläuft. Die Phase-3-Studie soll die Verlässlichkeit der Ergebnisse aus Phase 2 bestätigen.

Sind Avutometinib und Defactinib erhältlich?

Die Kombination hat bislang keine FDA-Zulassung erhalten und ist nicht im Handel verfügbar. Sie wird derzeit in klinischen Studien untersucht; die endgültige FDA-Entscheidung steht aus.

Fazit und Einordnung

Avutometinib plus Defactinib bietet Patienten mit KRAS-mutiertem LGSOC das Potenzial eines wichtigen Fortschritts. Die vorrangige Prüfung durch die FDA spiegelt die vielversprechenden Wirksamkeitsdaten wider.

Bei einer Zulassung könnte die Kombination einen neuen Standard in einem Gebiet mit wenigen Behandlungsoptionen schaffen. Der 30. Juni 2025 ist als FDA-Entscheidungstermin festgelegt und wird von Patienten und Behandelnden mit Spannung erwartet.