Приоритетное рассмотрение FDA авутометиниба и дефактиниба — низкозлокачественный серозный рак яичников

Серозный рак яичников низкой степени злокачественности (LGSOC) — редкий, но устойчивый к лечению тип рака яичников с низкой частотой ответа и высоким риском рецидива. Пациенты с мутацией KRAS представляют особую группу в этом подтипе. В последнее время разработанная Verastem Oncology комбинация авутометиниба и дефактиниба привлекает внимание как перспективный вариант лечения рецидивного LGSOC.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) приняло к приоритетному рассмотрению заявку на регистрацию нового лечения — комбинации авутометиниба и дефактиниба — для пациентов с мутацией KRAS, ранее получивших как минимум одну линию системной терапии. Ожидается, что FDA сообщит о своём решении об одобрении этого лечения 30 июня 2025 года.

Новый участник лечения рака: ингибиторы FAK

Дефактиниб — ингибитор киназы фокальной адгезии (FAK), действующий путём подавления активности белка FAK.

FAK — тирозинкиназа, участвующая в межклеточном взаимодействии, восприятии клетками сигналов окружающей среды и миграции клеток. В опухолевых клетках передача сигналов FAK играет важную роль в развитии метастазирования и механизмов лекарственной устойчивости.

Дефактиниб:

• Подавляя активность FAK, снижает способность опухолевых клеток к адгезии и перемещению.
• Регулируя иммунный ответ в микроокружении опухоли, может повышать способность иммунной системы бороться с опухолью.
• Препятствуя выживанию раковых стволовых клеток, может предотвращать распространение рака и лекарственную устойчивость.

До настоящего времени ни один ингибитор FAK не был одобрен FDA.

Однако имеются одобренные FDA ингибиторы RAF/MEK. Ингибиторы RAF/MEK — таргетные препараты, используемые в лечении рака, особенно при меланоме, раке лёгкого и некоторых других солидных опухолях.

• Ингибиторы RAF (BRAF): вемурафениб (Zelboraf), дабрафениб (Tafinlar), энкорафениб (Braftovi).
• Ингибиторы MEK: траметиниб (Mekinist), кобиметиниб (Cotellic), биниметиниб (Mektovi).

Авутометиниб также является пероральным ингибитором RAF/MEK, но пока не получил одобрения FDA для лечения рака яичников или какого-либо другого рака.

Клиническое исследование фазы 2 RAMP 201

Заявка на регистрацию нового препарата подкреплена данными клинического исследования фазы 2 RAMP 201. В нём оценивали эффективность и безопасность комбинации авутометиниба — перорального ингибитора RAF/MEK — и дефактиниба — перорального ингибитора FAK — у пациентов с рецидивным LGSOC.

Дозирование:

• Авутометиниб: 3,2 mg два раза в неделю
• Дефактиниб: 200 mg два раза в день

Результаты

Все пациенты

• Общая частота ответа (ORR): 31%
• Медиана продолжительности ответа: 31,1 месяца

Пациенты с мутацией KRAS

• Частота ответа: 44%
• Медиана продолжительности ответа: 31,3 месяца

Пациенты с KRAS дикого типа

• Частота ответа: 17%
• Медиана продолжительности ответа: 9,2 месяца

Выживаемость без прогрессирования:

• Медиана для всех пациентов по показателю выживаемости без прогрессирования (PFS): 12,9 месяца
• Пациенты с мутацией KRAS: 22 месяца
• Пациенты с KRAS дикого типа: 12,8 месяца

Переносимость лечения

В целом комбинированная терапия хорошо переносилась. Наиболее распространёнными связанными с лечением побочными эффектами были:

• Тошнота
• Диарея
• Повышение уровня креатинкиназы

Прерывание лечения или уменьшение дозы из-за побочных эффектов требовались редко.

Исследование фазы 3 RAMP 301

Verastem Oncology сообщила, что продолжается набор в исследование фазы 3 RAMP 301, включающее пациентов с рецидивным LGSOC независимо от мутационного статуса KRAS. Цель исследования — подтвердить достоверность результатов фазы 2.

Можно ли получить авутометиниб и дефактиниб?

Комбинация авутометиниба и дефактиниба пока не получила одобрения FDA и не поступила в коммерческое обращение. Сейчас это лечение оценивается в клинических исследованиях, и ожидается окончательное решение FDA.

Выводы и комментарий

Комбинация авутометиниба и дефактиниба может стать значимым достижением для пациентов с LGSOC и мутацией KRAS. Решение FDA о приоритетном рассмотрении отражает обнадёживающие данные об эффективности этого лечения.

В случае одобрения лечение может стать новым стандартом в области, где для LGSOC имеется очень мало вариантов терапии. Дата решения FDA назначена на 30 июня 2025 года, и пациенты и врачи с большим интересом ожидают его.