ميرداميتينيب يحصل على موافقة FDA للورم الليفي العصبي الضفيري المرتبط بالورام الليفي العصبي النوع 1

في 11 فبراير 2025، اعتمدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء طورته شركة SpringWorks Therapeutics، مادته الفعالة ميرداميتينيب واسمه التجاري Gomekli ، من فئة مثبطات الكيناز، للبالغين والأطفال بعمر 2 سنة فأكثر المصابين بأورام ليفية عصبية ضفيرية (PN) مرتبطة بـ NF1، مصحوبة بأعراض وغير قابلة للاستئصال الجراحي الكامل.

دواء جديد لمرض وراثي نادر

الورام الليفي العصبي من النوع 1 (NF1) مرض وراثي يؤثر في الجهاز العصبي المركزي، وقد يسبب أورامًا تُعرف بالأورام الليفية العصبية الضفيرية المصحوبة بأعراض (PN)، ولا يمكن استئصالها بالكامل جراحيًا. وقد تسبب هذه الأورام مشكلات خطيرة للمرضى. وبسبب محدودية الخيارات الحالية، يمثل تطوير مناهج علاج جديدة حاجة سريرية كبيرة.

ما الورام الليفي العصبي النوع 1 (NF1) والورم الليفي العصبي الضفيري؟

الورام الليفي العصبي النوع 1 (NF1)، NF1 في جينه توجد طفرات تؤدي إلى مرض جسدي سائد وراثي على هذا النحو. ويسبب تكون أورام حميدة في النسيج العصبي. وتشيع لدى مرضى NF1 البقع الجلدية بلون القهوة بالحليب، والأورام ذات المنشأ العصبي، والشذوذات الهيكلية.

الأورام الليفية العصبية الضفيرية (PN) أورام ذات منشأ عصبي، وغالبًا خِلقية، تحيط بالأعصاب وهي حميدة لكنها قد تنمو بعدوانية. ولا يمكن عادة استئصالها بالكامل جراحيًا، وقد تسبب فقدانًا وظيفيًا لاحقًا.

سبق لسيلوميتينيب الحصول على موافقة FDA لـ PN العرضي المرتبط بـ NF1

ميرداميتينيب ليس أول علاج معتمد للورام الليفي العصبي النوع 1 (NF1) مع الأورام الليفية العصبية الضفيرية العرضية (PN).

• سيلوميتينيب (Koselugo™)، في 2020 كان أول مثبط MEK تعتمده FDA .
• طورت AstraZeneca وMerck (MSD) سيلوميتينيب، واعتُمد للأطفال بعمر 2 سنة فأكثر لعلاج الأورام الليفية العصبية الضفيرية غير القابلة للجراحة المرتبطة بـ NF1.
• آلية العمل: يثبط سيلوميتينيب كينازي MEK1 وMEK2، فيحجب مسار RAS/MAPK ويبطئ نمو الورم.

اختلاف ميرداميتينيب وأهميته:

1. ميرداميتينيب أول مثبط MEK يحصل على موافقة FDA للبالغين أيضًا، إلى جانب الأطفال.
2. قُدم خيارًا فمويًا بجرعة واحدة يوميًا قد يكون أفضل تحمّلًا.
3. يُنظر إليه بوصفه بديلًا لسيلوميتينيب وعلاجًا قد يحمل آثارًا جانبية أقل.

باختصار، ميرداميتينيب ليس أول علاج معتمد، لكنه أول مثبط MEK معتمد للبالغين، ويقدم بديلًا جديدًا لمرضى NF1.

موافقة FDA الناتجة عن دراسة ReNeu

قُيّمت فعالية ميرداميتينيب في تجربة ReNeu (NCT03962543). وشملت الدراسة 58 بالغًا و56 طفلًا، بإجمالي 114 مريضًا. وكان لديهم PN غير قابل للاستئصال الجراحي الكامل ويسبب مراضة خطيرة.

نتيجة الفعالية الرئيسية: معدل الاستجابة الإجمالي (ORR)

حُدد معيار الفعالية الأساسي بمعدل الاستجابة الإجمالي (ORR: overall response rate). وحُسب كنسبة من اختفى لديهم PN المستهدف بالكامل أو انخفض حجمه %20 أو أكثر. وكانت النتائج كالتالي:

1. لدى البالغين: ORR %41 (فاصل الثقة: %29 - %55)
2. لدى الأطفال: ORR %52 (فاصل الثقة: %38 - %65)

قُيّمت الاستجابات بمراجعة مركزية مستقلة، باستخدام التحليل الحجمي بالرنين المغناطيسي ومعايير الاستجابة للورام الليفي العصبي والورام الشفاني.

الآثار الجانبية وملف السلامة

كانت الآثار الجانبية الشائعة (≥25%) المشاهدة أثناء استخدام ميرداميتينيب كالتالي:

لدى البالغين:

• طفح (rash)
• إسهال
• غثيان
• ألم عضلي هيكلي
• قيء
• تعب

لدى الأطفال:

• طفح (rash)
• إسهال
• ألم عضلي هيكلي
• ألم البطن
• قيء
• صداع
• عدوى سرير الظفر (الداحس)
• خلل البطين الأيسر
• غثيان

أما أشيع الشذوذات المختبرية الشديدة (Grade 3 أو 4) فكانت:

• لدى البالغين: ارتفاع كرياتين فوسفوكيناز (≥2%)
• لدى الأطفال: انخفاض عدد العدلات وارتفاع كرياتين فوسفوكيناز (≥2%)

قد يسبب ميرداميتينيب أيضًا آثارًا جانبية خطيرة، مثل خلل البطين الأيسر والسمية المتعلقة بالبصر. ومنها انسداد الوريد الشبكي وانفصال الظهارة الصبغية الشبكية وتشوش الرؤية. لذلك قد يُعلّق استخدامه أو تُخفض الجرعة أو يُوقف نهائيًا بحسب شدة الآثار الجانبية.

ما آلية عمل ميرداميتينيب؟

ميرداميتينيب، مثبط كينازي MEK1 وMEK2 ، علاج موجه بجزيء صغير. MEK (كيناز كيناز البروتين المنشط بالميتوجين)، في مسار إشارات RAS/MAPK مكون مهم ينظم عمليات خلوية حاسمة، مثل تكاثر الخلايا وتمايزها وبقائها.

عمل ميرداميتينيب

• تنشيط مسار RAS/MAPK
  • NF1، نيوروفايبرومين يرمز إلى بروتين كابح للورم بهذا الاسم.
  • طفرات جين NF1 تسبب فقدان وظيفة نيوروفايبرومين .
  • ويؤدي فقدان نيوروفايبرومين إلى فرط تنشيط بروتين RAS .
  • وهذا يؤدي إلى استمرار نشاط مسار الإشارات اللاحق RAF-MEK-ERK .
• إيقاف نمو الورم بتثبيط MEK
  • ميرداميتينيب، بتثبيط MEK1 وMEK2 ، يقوم بـ فسفرة ERK تثبيطها.
  • يؤدي انخفاض نشاط ERK إلى إبطاء تكاثر الخلايا وكبح نمو الورم.
  • وقد يُحدث أيضًا تأثيرات موقفة لدورة الخلية ومحفزة للاستماتة، أي موت الخلية المبرمج.
• حجب MEK الانتقائي والمستمر
  • مثبطات MEK فعالة خصوصًا في الأورام الليفية العصبية الضفيرية (PN) المرتبطة بـ NF1 وغيرها من الأورام التي لا يمكن استئصالها جراحيًا.
  • ميرداميتينيب، انتقائيته العالية وتوافره الحيوي الفمويقد يجعلان منه أكثر فعالية وأفضل تحملًا مقارنة بمثبطات MEK الأخرى.

النتيجة والأهمية السريرية

موافقة FDA على ميرداميتينيب تعني تقدمًا كبيرًا لمرضى الورم الليفي العصبي الضفيري العرضي المرتبط بـ NF1.

يبشر هذا الخيار الجديد بتقليل حجم الورم وتخفيف الأعراض لدى غير المناسبين للجراحة. ومع ذلك، يلزم تتبع المرضى عن كثب بسبب آثاره الجانبية الخطيرة.

هذه الموافقة خطوة كبيرة لتحسين جودة حياة مرضى NF1، وتشكل أساسًا مهمًا للأبحاث المستقبلية المتعلقة بمثبطات الكيناز.