Мирдаметиниб получил одобрение FDA при плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом типа 1

11 февраля 2025 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило разработанный SpringWorks Therapeutics препарат с действующим веществом мирдаметиниб , выпускаемый под торговым названием Gomekli , из класса ингибиторов киназ для взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше с симптомными плексиформными нейрофибромами (PN), связанными с NF1 и не подлежащими полному хирургическому удалению.

Новый препарат для редкого наследственного заболевания

Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) — генетическое заболевание, затрагивающее центральную нервную систему и способное приводить к опухолям, известным как симптомные плексиформные нейрофибромы (PN), которые невозможно полностью удалить хирургически. Эти опухоли могут вызывать серьезные проблемы у пациентов. Ограниченность существующих вариантов лечения создает большую клиническую потребность в разработке новых подходов.

Что такое нейрофиброматоз типа 1 (NF1) и плексиформная нейрофиброма?

Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) возникает вследствие изменений гена NF1 : мутации вызывают аутосомно-доминантное наследственное заболевание. Оно приводит к образованию доброкачественных опухолей нервной ткани. У пациентов с NF1 часто встречаются пятна на коже цвета кофе с молоком (cafe-au-lait), опухоли нервного происхождения и скелетные аномалии.

Плексиформные нейрофибромы (PN) — обычно врожденные опухоли нервного происхождения, окружающие нервы; они доброкачественные, но способны к агрессивному росту. PN часто невозможно полностью удалить хирургически, и со временем они могут приводить к функциональным нарушениям.

Ранее селуметиниб уже получил одобрение FDA при симптомных PN, связанных с NF1

Мирдаметиниб не является первым одобренным средством лечения симптомных плексиформных нейрофибром (PN), связанных с нейрофиброматозом типа 1 (NF1).

• Селуметиниб (Koselugo™) стал первым ингибитором MEK, одобренным FDA в 2020 году .
• Селуметиниб, разработанный AstraZeneca и Merck (MSD), одобрен для лечения неоперабельных плексиформных нейрофибром, связанных с NF1, у детей в возрасте 2 лет и старше.
• Механизм действия: селуметиниб ингибирует киназы MEK1 и MEK2, блокирует путь RAS/MAPK и замедляет рост опухоли.

Отличия и значение мирдаметиниба:

1. Мирдаметиниб — первый ингибитор MEK, получивший одобрение FDA не только для детей, но и для взрослых пациентов.
2. Он представлен как вариант, который может лучше переноситься, в пероральной форме с приемом один раз в день.
3. Его рассматривают как альтернативу селуметинибу с потенциально меньшим количеством побочных эффектов.

Таким образом, мирдаметиниб — не первое одобренное лечение, однако это первый ингибитор MEK, одобренный для взрослых, предлагающий новую альтернативу пациентам с NF1.

Одобрение FDA на основании исследования ReNeu

Эффективность мирдаметиниба оценивали в клиническом исследовании ReNeu (NCT03962543). В него вошли 114 пациентов: 58 взрослых и 56 детей. Участники имели PN, которые невозможно было полностью удалить хирургически и которые вызывали серьезные нарушения здоровья.

Основной показатель эффективности: частота общего ответа (ORR)

Основным показателем эффективности была частота общего ответа (ORR: overall response rate). Ее рассчитывали как долю пациентов с полным исчезновением целевой PN либо уменьшением ее объема на 20% или более. Получены следующие результаты:

1. У взрослых пациентов: ORR 41% (Доверительный интервал: 29% - 55%)
2. У детей: ORR 52% (Доверительный интервал: 38% - 65%)

Ответы оценивались при независимом центральном пересмотре с использованием объемного анализа МРТ и критериев ответа при нейрофиброматозе и шванноматозе.

Побочные эффекты и профиль безопасности

Распространенные побочные эффекты (≥25%), наблюдавшиеся при применении мирдаметиниба:

У взрослых пациентов:

• Сыпь
• Диарея
• Тошнота
• Костно-мышечная боль
• Рвота
• Утомляемость

У детей:

• Сыпь
• Диарея
• Костно-мышечная боль
• Боль в животе
• Рвота
• Головная боль
• Инфекции ногтевого ложа (паронихия)
• Дисфункция левого желудочка
• Тошнота

Наиболее частые тяжелые лабораторные отклонения (степени 3 или 4):

• У взрослых: повышение креатинфосфокиназы (≥2%)
• У детей: снижение числа нейтрофилов и повышение креатинфосфокиназы (≥2%)

Кроме того, мирдаметиниб может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как дисфункция левого желудочка и токсическое воздействие на зрение. Среди них — окклюзия вен сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и нечеткость зрения. Поэтому в зависимости от тяжести побочных эффектов применение препарата может быть приостановлено, доза уменьшена или лечение полностью прекращено.

Каков механизм действия мирдаметиниба?

Мирдаметиниб — ингибитор киназ MEK1 и MEK2 и маломолекулярный таргетный препарат. MEK (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase) — важный компонент сигнального пути RAS/MAPK, регулирующий такие ключевые клеточные процессы, как пролиферация, дифференцировка и выживание клеток.

Как действует мирдаметиниб

• Активация пути RAS/MAPK
  • NF1 кодирует нейрофибромин — белок-супрессор опухолей.
  • Мутации гена NF1 приводят к утрате функции нейрофибромина .
  • Утрата нейрофибромина вызывает чрезмерную активацию белка RAS .
  • Это приводит к тому, что один из нижележащих сигнальных путей — RAF-MEK-ERK — остается постоянно активным.
• Остановка роста опухоли путем ингибирования MEK
  • Мирдаметиниб, ингибируя MEK1 и MEK2 , подавляет фосфорилирование ERK .
  • Снижение активности ERK замедляет пролиферацию клеток и подавляет рост опухоли.
  • Одновременно препарат может вызывать остановку клеточного цикла и апоптотические эффекты (запрограммированную гибель клеток).
• Избирательная и непрерывная блокада MEK
  • Ингибиторы MEK эффективны, в частности, при не поддающихся хирургическому удалению опухолях, таких как плексиформные нейрофибромы (PN), связанные с NF1 .
  • У мирдаметиниба высокая избирательность и биодоступность при приеме внутрь, что может обеспечивать более высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с другими ингибиторами MEK.

Заключение и клиническое значение

Одобрение мирдаметиниба FDA означает значительный шаг вперед для пациентов с симптомной плексиформной нейрофибромой, связанной с NF1.

Этот новый вариант лечения дает надежду на уменьшение объема опухоли и облегчение симптомов у пациентов, которым хирургическое вмешательство не подходит. Вместе с тем из-за серьезных побочных эффектов необходимо тщательное наблюдение.

Это одобрение — большой шаг к улучшению качества жизни пациентов с NF1 и важная основа для будущих исследований ингибиторов киназ.