Mirdametinib a primit aprobarea FDA pentru neurofibromul plexiform asociat neurofibromatozei de tip 1

La 11 februarie 2025, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat un medicament din clasa inhibitorilor de kinază, dezvoltat de SpringWorks Therapeutics, cu substanța activă mirdametinib și denumirea comercială Gomekli , pentru pacienți adulți și copii cu vârsta de cel puțin 2 ani, cu neurofibroame plexiforme (PN) asociate NF1, simptomatice și care nu pot fi rezecate chirurgical complet.

Un medicament nou pentru o boală ereditară rară

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este o boală genetică ce afectează sistemul nervos central și poate provoca tumori cunoscute drept neurofibroame plexiforme (PN) simptomatice, care nu pot fi îndepărtate chirurgical complet. Aceste tumori pot cauza probleme grave pacienților. Din cauza opțiunilor terapeutice existente limitate, dezvoltarea unor abordări noi reprezintă o necesitate clinică importantă.

Ce sunt neurofibromatoza de tip 1 (NF1) și neurofibromul plexiform?

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este o boală asociată genei NF1 , produsă de mutații și transmisă autozomal dominant; este ereditară . Provoacă formarea unor tumori benigne în țesutul nervos. La pacienții cu NF1 apar frecvent pete cutanate (pete café-au-lait), tumori de origine nervoasă și anomalii scheletice.

Neurofibroamele plexiforme (PN) sunt tumori de origine nervoasă, de obicei congenitale, care înconjoară nervii; sunt benigne, dar pot crește agresiv. De regulă, nu pot fi rezecate chirurgical complet și pot provoca ulterior pierderi funcționale.

Selumetinibul primise anterior aprobarea FDA pentru PN simptomatice asociate NF1

Mirdametinibul nu este primul tratament aprobat pentru neurofibroamele plexiforme (PN) simptomatice asociate neurofibromatozei de tip 1 (NF1).

• Selumetinibul (Koselugo™) a fost primul inhibitor MEK aprobat de FDA în 2020 .
• Dezvoltat de AstraZeneca și Merck (MSD), selumetinibul a fost aprobat pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme inoperabile asociate NF1 la copiii cu vârsta de cel puțin 2 ani.
• Mecanism de acțiune: selumetinibul inhibă kinazele MEK1 și MEK2, blocând calea RAS/MAPK și încetinind creșterea tumorală.

Ce diferențiază mirdametinibul și de ce este important?

1. Mirdametinibul este primul inhibitor MEK aprobat de FDA atât pentru copii, cât și pentru pacienți adulți.
2. Poate fi mai bine tolerat și a fost prezentat ca opțiune orală administrată o dată pe zi.
3. Este considerat o alternativă la selumetinib și un tratament cu potențial mai redus de efecte adverse.

Pe scurt, mirdametinibul nu este primul tratament aprobat, dar este primul inhibitor MEK aprobat pentru adulți și oferă o nouă alternativă pacienților cu NF1.

Aprobarea FDA bazată pe studiul ReNeu

Eficacitatea mirdametinibului a fost evaluată în studiul clinic ReNeu (NCT03962543). Studiul a inclus 114 pacienți: 58 de adulți și 56 de copii. Aceștia aveau PN care nu puteau fi rezecate chirurgical complet și provocau morbiditate gravă.

Principalul rezultat de eficacitate: rata globală de răspuns (ORR)

Principalul indicator de eficacitate a fost rata globală de răspuns (ORR: overall response rate), calculată ca procentul pacienților la care PN țintă a dispărut complet sau și-a redus volumul cu 20% ori mai mult. Rezultatele au fost:

1. La pacienții adulți: ORR 41% (interval de încredere: 29% - 55%)
2. La pacienții copii: ORR 52% (interval de încredere: 38% - 65%)

Răspunsurile au fost evaluate prin analiză RMN volumetrică și criteriile de răspuns pentru neurofibromatoză și schwannomatoză, în cadrul unei evaluări centrale independente.

Efecte adverse și profil de siguranță

Efectele adverse frecvente observate în timpul utilizării mirdametinibului (≥25%) au fost:

La pacienții adulți:

• Erupție cutanată
• Diaree
• Greață
• Durere musculoscheletală
• Vărsături
• Oboseală

La pacienții copii:

• Erupție cutanată
• Diaree
• Durere musculoscheletală
• Durere abdominală
• Vărsături
• Cefalee
• Infecții ale patului unghial (paronichie)
• Disfuncție ventriculară stângă
• Greață

Cele mai frecvente anomalii de laborator severe (grad 3 sau 4) au fost:

• La adulți: creșterea creatinfosfokinazei (≥2%)
• La pacienții copii: scăderea numărului de neutrofile și creșterea creatinfosfokinazei (≥2%)

În plus, mirdametinibul poate provoca efecte adverse grave, precum disfuncție ventriculară stângă și toxicitate oculară. Acestea includ ocluzia venei retiniene, dezlipirea epiteliului pigmentar retinian și vederea încețoșată. În funcție de gravitatea efectelor adverse, administrarea poate fi suspendată, doza redusă sau tratamentul oprit definitiv.

Cum acționează mirdametinibul?

Mirdametinibul este un inhibitor al kinazelor MEK1 și MEK2 , o terapie țintită cu moleculă mică. MEK (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase) reprezintă o componentă importantă a căii de semnalizare RAS/MAPK și reglează procese celulare esențiale, precum proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulară.

Modul de acțiune al mirdametinibului

• Activarea căii RAS/MAPK
  • NF1 codifică neurofibromina , o proteină supresoare tumorală.
  • Mutațiile genei NF1 determină pierderea funcției neurofibrominei .
  • Pierderea neurofibrominei duce la activarea excesivă a proteinei RAS .
  • Aceasta determină activarea continuă a uneia dintre căile de semnalizare din aval, RAF-MEK-ERK .
• Oprirea creșterii tumorale prin inhibarea MEK
  • Mirdametinibul, prin inhibarea MEK1 și MEK2 , suprimă fosforilarea ERK .
  • Scăderea activității ERK încetinește proliferarea celulară și inhibă creșterea tumorală.
  • În același timp, poate produce oprirea ciclului celular și efecte apoptotice (moarte celulară programată).
• Blocarea selectivă și continuă a MEK
  • Inhibitorii MEK sunt eficace mai ales în tumori care nu pot fi rezecate chirurgical, precum neurofibroamele plexiforme (PN) asociate NF1 .
  • Selectivitatea ridicată și biodisponibilitatea orală a mirdametinibului îl pot face mai eficace și mai bine tolerat în comparație cu alți inhibitori MEK.

Concluzie și importanță clinică

Aprobarea mirdametinibului de către FDA reprezintă un progres important pentru pacienții cu neurofibroame plexiforme simptomatice asociate NF1.

Această nouă opțiune terapeutică oferă speranță pentru reducerea volumului tumoral și ameliorarea simptomelor la pacienții la care intervenția chirurgicală nu este potrivită. Totuși, din cauza efectelor adverse grave, este necesară monitorizarea atentă a pacienților.

Aprobarea reprezintă un pas important spre îmbunătățirea calității vieții pacienților cu NF1 și oferă o bază importantă pentru cercetările viitoare privind inhibitorii de kinază.