FDA-Zulassung für Mirdametinib bei plexiformen Neurofibromen im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1

Am 11. Februar 2025 erteilte die US-Arzneimittelbehörde FDA einem von SpringWorks Therapeutics entwickelten Medikament mit dem Wirkstoff Mirdametinib und dem Handelsnamen Gomekli die Zulassung. Der Kinasehemmer ist für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren mit symptomatischen, nicht vollständig operativ entfernbaren plexiformen Neurofibromen (PN) bei NF1 zugelassen.

Ein neues Medikament für eine seltene Erbkrankheit

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine genetische Erkrankung des zentralen Nervensystems. Sie kann symptomatische plexiforme Neurofibrome (PN) verursachen, die sich nicht vollständig entfernen lassen und erhebliche Probleme auslösen. Wegen begrenzter Behandlungsmöglichkeiten besteht großer klinischer Bedarf an neuen Ansätzen.

Was sind Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und plexiforme Neurofibrome?

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine durch NF1 -Gen- Mutationen verursachte, autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Sie führt zu gutartigen Tumoren im Nervengewebe. Häufig sind Hautflecken, sogenannte Café-au-lait-Flecken, nervenassoziierte Tumoren und Skelettveränderungen bei NF1.

Plexiforme Neurofibrome (PN) sind meist angeborene gutartige Tumoren, die von Nerven ausgehen, diese umgeben und aggressiv wachsen können. Häufig lassen sie sich nicht vollständig operativ entfernen und können später Funktionsverluste verursachen.

Bereits Selumetinib erhielt die FDA-Zulassung für symptomatische PN bei NF1

Mirdametinib ist nicht die erste zugelassene Behandlung symptomatischer plexiformer Neurofibrome (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1).

• Selumetinib (Koselugo™) wurde 2020 als erster MEK-Hemmer von der FDA zugelassen .
• Das von AstraZeneca und Merck (MSD) entwickelte Selumetinib wurde für Kinder ab 2 Jahren mit nicht operablen NF1-assoziierten plexiformen Neurofibromen zugelassen.
• Wirkmechanismus: Selumetinib hemmt die Kinasen MEK1 und MEK2, blockiert den RAS/MAPK-Signalweg und verlangsamt das Tumorwachstum.

Unterschied und Bedeutung von Mirdametinib:

1. Mirdametinib ist der erste MEK-Hemmer mit FDA-Zulassung für Erwachsene und Kinder gemeinsam.
2. Es könnte besser verträglich sein und wird als einmal täglich einzunehmende orale Option angeboten.
3. Es gilt als Alternative zu Selumetinib mit möglicherweise weniger Nebenwirkungen.

Mirdametinib ist somit nicht die erste zugelassene Therapie, aber der erste für Erwachsene zugelassene MEK-Hemmer und eine neue Alternative für Menschen mit NF1.

FDA-Zulassung auf Grundlage der ReNeu-Studie

Die Wirksamkeit wurde in ReNeu (NCT03962543) untersucht. Insgesamt nahmen 114 Personen teil, davon 58 Erwachsene und 56 Kinder beziehungsweise Jugendliche. Alle hatten nicht vollständig resezierbare PN mit erheblicher Morbidität.

Wichtigstes Wirksamkeitsergebnis: Gesamtansprechrate (ORR)

Primäres Wirksamkeitsmaß war die Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate). Sie erfasste den Anteil mit vollständig verschwundenem Ziel-PN oder einer Volumenabnahme um mindestens 20%. Ergebnisse:

1. Erwachsene: ORR 41% (Konfidenzintervall: 29% - 55%)
2. Kinder und Jugendliche: ORR 52% (Konfidenzintervall: 38% - 65%)

Eine unabhängige zentrale Beurteilung bewertete das Ansprechen mittels volumetrischer MRT und den Ansprechkriterien für Neurofibromatose und Schwannomatose.

Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil

Häufige Nebenwirkungen unter Mirdametinib (≥25%) waren:

Bei Erwachsenen:

• Hautausschlag
• Durchfall
• Übelkeit
• Muskel- und Skelettschmerzen
• Erbrechen
• Erschöpfung

Bei Kindern und Jugendlichen:

• Hautausschlag
• Durchfall
• Muskel- und Skelettschmerzen
• Bauchschmerzen
• Erbrechen
• Kopfschmerzen
• Nagelbettinfektionen (Paronychie)
• Linksventrikuläre Funktionsstörung
• Übelkeit

Die häufigsten schweren Laborveränderungen (Grad 3 oder 4) waren:

• Erwachsene: erhöhte Kreatinphosphokinase (≥2%)
• Kinder und Jugendliche: verminderte Neutrophilenzahl und erhöhte Kreatinphosphokinase (≥2%)

Mirdametinib kann zudem schwere Nebenwirkungen wie linksventrikuläre Dysfunktion und Augentoxizität verursachen. Dazu zählen Netzhautvenenverschluss, Abhebung des retinalen Pigmentepithels und verschwommenes Sehen. Je nach Schwere kann die Therapie unterbrochen, die Dosis vermindert oder das Medikament dauerhaft abgesetzt werden.

Wie wirkt Mirdametinib?

Mirdametinib ist eine zielgerichtete Therapie mit einem kleinen Molekül, das als MEK1- und MEK2-Kinasehemmer wirkt. MEK (mitogenaktivierte Proteinkinase-Kinase) ist ein wichtiger Bestandteil des RAS/MAPK-Signalwegs und reguliert zentrale Prozesse wie Zellvermehrung, Differenzierung und Überleben.

Funktionsweise von Mirdametinib

• Aktivierung des RAS/MAPK-Signalwegs
  • NF1 kodiert Neurofibromin , ein tumorsuppressives Protein.
  • Mutationen im NF1-Gen führen zu einem Funktionsverlust von Neurofibromin .
  • Der Verlust von Neurofibromin verursacht eine übermäßige Aktivierung des RAS-Proteins .
  • Dies hält den nachgeschalteten RAF-MEK-ERK -Signalweg dauerhaft aktiv.
• Tumorwachstum durch MEK-Hemmung stoppen
  • Mirdametinib hemmt MEK1 und MEK2 und unterdrückt dadurch die ERK-Phosphorylierung .
  • Weniger ERK-Aktivität verlangsamt die Zellvermehrung und hemmt das Tumorwachstum.
  • Zudem sind ein Zellzyklusarrest und apoptotische Wirkungen, also programmierter Zelltod, möglich.
• Selektive und anhaltende MEK-Blockade
  • MEK-Hemmer wirken insbesondere bei nicht operablen Tumoren wie NF1-assoziierten plexiformen Neurofibromen (PN) , die nicht chirurgisch entfernt werden können.
  • Die hohe Selektivität und orale Bioverfügbarkeit von Mirdametinib könnten es gegenüber anderen MEK-Hemmern wirksamer und besser verträglich machen.

Fazit und klinische Bedeutung

Die FDA-Zulassung von Mirdametinib ist ein großer Fortschritt für Menschen mit symptomatischen NF1-assoziierten plexiformen Neurofibromen.

Die neue Option verspricht Volumenreduktion und Symptomlinderung, wenn eine Operation nicht geeignet ist. Wegen möglicher schwerer Nebenwirkungen ist jedoch eine engmaschige Überwachung nötig.

Die Zulassung ist ein wichtiger Schritt für bessere Lebensqualität bei NF1 und eine Grundlage für weitere Forschung zu Kinasehemmern.