Mirdametinib-მა FDA-ს დამტკიცება მიიღო ნეიროფიბრომატოზის ტიპი 1-თან დაკავშირებული პლექსიფორმული ნეიროფიბრომისთვის

2025 წლის 11 თებერვალს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაამტკიცა SpringWorks Therapeutics-ის მიერ შემუშავებული mirdametinib-ის მოქმედი ნივთიერების შემცველი, სავაჭრო სახელით Gomekli ცნობილი კინაზის ინჰიბიტორის კლასის პრეპარატი 2 წლისა და უფროსი ზრდასრული და პედიატრიული პაციენტებისთვის, NF1-თან დაკავშირებული სიმპტომური პლექსიფორმული ნეიროფიბრომებით (PN), რომელთა ოპერაციით სრული მოცილება შეუძლებელია.

ახალი პრეპარატი იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებისთვის

ნეიროფიბრომატოზის ტიპი 1 (NF1) გენეტიკური დაავადებაა, რომელიც ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე მოქმედებს და შეიძლება გამოიწვიოს სიმსივნეები, სახელწოდებით სიმპტომური პლექსიფორმული ნეიროფიბრომები (PN), რომელთა ქირურგიულად სრული მოცილება შეუძლებელია. ამ სიმსივნეებმა პაციენტებში სერიოზული პრობლემები შეიძლება შექმნას. არსებული არჩევანების სიმცირის გამო ახალი სამკურნალო მიდგომების განვითარება მნიშვნელოვანი კლინიკური საჭიროებაა.

რა არის ნეიროფიბრომატოზის ტიპი 1 (NF1) და პლექსიფორმული ნეიროფიბრომა?

ნეიროფიბრომატოზის ტიპი 1 (NF1) NF1 გენის მუტაციებით გამოწვეული აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობითი დაავადებაა. ის ნერვულ ქსოვილში კეთილთვისებიანი სიმსივნეების წარმოქმნას იწვევს. NF1 პაციენტებში ხშირია კანის ლაქები (cafe-au-lait ლაქები), ნერვული წარმოშობის სიმსივნეები და ჩონჩხის ანომალიები.

პლექსიფორმული ნეიროფიბრომა (PN) ნერვული წარმოშობის, ჩვეულებრივ თანდაყოლილი სიმსივნეა, რომელიც ნერვებს გარს ეხვევა და კეთილთვისებიანობის მიუხედავად აგრესიულად შეიძლება გაიზარდოს. PN-ების ოპერაციით სრული მოცილება ხშირად შეუძლებელია და მოგვიანებით პაციენტებში ფუნქციური დანაკარგი შეიძლება გამოიწვიოს.

NF1-თან დაკავშირებული სიმპტომური PN-ისთვის ადრე selumetinib დამტკიცდა FDA-ს მიერ

Mirdametinib ნეიროფიბრომატოზის ტიპი 1-თან (NF1) დაკავშირებული სიმპტომური პლექსიფორმული ნეიროფიბრომების (PN) პირველი დამტკიცებული მკურნალობა არ არის.

• Selumetinib (Koselugo™) 2020 წელს FDA-ს მიერ დამტკიცებული პირველი MEK ინჰიბიტორი იყო.
• AstraZeneca-სა და Merck-ის (MSD) მიერ შემუშავებული selumetinib დამტკიცდა 2 წლისა და უფროს ბავშვებში NF1-თან დაკავშირებული არაოპერაბელური პლექსიფორმული ნეიროფიბრომების სამკურნალოდ.
• მოქმედების მექანიზმი: selumetinib MEK1 და MEK2 კინაზებს თრგუნავს, RAS/MAPK გზას ბლოკავს და სიმსივნის ზრდას ანელებს.

Mirdametinib-ის განსხვავება და მნიშვნელობა:

1. Mirdametinib პირველი MEK ინჰიბიტორია, რომელიც FDA-მ ბავშვებთან ერთად ზრდასრული პაციენტებისთვისაც დაამტკიცა.
2. ის შეიძლება უკეთ ასატანი იყოს და წარმოდგენილია დღეში ერთხელ მისაღები პერორალური არჩევანის სახით.
3. განიხილება selumetinib-ის ალტერნატივად, რომელსაც პოტენციურად ნაკლები გვერდითი მოვლენა აქვს.

ამრიგად, mirdametinib პირველი დამტკიცებული მკურნალობა არ არის, თუმცა ზრდასრულებისთვის დამტკიცებული პირველი MEK ინჰიბიტორია და NF1 პაციენტებს ახალ ალტერნატივას სთავაზობს.

FDA-ს დამტკიცება ReNeu კვლევის საფუძველზე

Mirdametinib-ის ეფექტიანობა ReNeu (NCT03962543) კლინიკურ კვლევაში შეფასდა. კვლევაში 114 პაციენტი მონაწილეობდა: 58 ზრდასრული და 56 პედიატრიული. მონაწილეებს ჰქონდათ მძიმე მორბიდობის გამომწვევი PN-ები, რომელთა ქირურგიულად სრული მოცილება შეუძლებელი იყო.

ეფექტიანობის მთავარი შედეგი: საერთო პასუხის სიხშირე (ORR)

ეფექტიანობის მთავარ მაჩვენებლად განისაზღვრა საერთო პასუხის სიხშირე (ORR: overall response rate). ის გამოითვლებოდა პაციენტების პროცენტული წილით, რომლებსაც სამიზნე PN სრულად გაუქრათ ან მოცულობა 20%-ით ან მეტით შეუმცირდათ. შედეგები იყო:

1. ზრდასრულ პაციენტებში: ORR 41% (სანდოობის ინტერვალი: 29% - 55%)
2. პედიატრიულ პაციენტებში: ORR 52% (სანდოობის ინტერვალი: 38% - 65%)

პასუხები დამოუკიდებელმა ცენტრალურმა მიმოხილვამ მოცულობითი MRI ანალიზითა და ნეიროფიბრომატოზისა და შვანომატოზის პასუხის კრიტერიუმებით შეაფასა.

გვერდითი მოვლენები და უსაფრთხოების პროფილი

Mirdametinib-ის გამოყენებისას გავრცელებული გვერდითი მოვლენები (≥25%) იყო:

ზრდასრულ პაციენტებში:

• გამონაყარი (rash)
• დიარეა
• გულისრევა
• კუნთ-სახსროვანი ტკივილი
• ღებინება
• დაღლილობა

პედიატრიულ პაციენტებში:

• გამონაყარი (rash)
• დიარეა
• კუნთ-სახსროვანი ტკივილი
• მუცლის ტკივილი
• ღებინება
• თავის ტკივილი
• ფრჩხილის საწოლის ინფექციები (პარონიქია)
• მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია
• გულისრევა

ყველაზე გავრცელებული მძიმე (მე-3 ან მე-4 ხარისხის) ლაბორატორიული დარღვევები იყო:

• ზრდასრულებში: კრეატინფოსფოკინაზის მომატება (≥2%)
• პედიატრიულ პაციენტებში: ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება და კრეატინფოსფოკინაზის მომატება (≥2%)

ამასთან, mirdametinib-მა შეიძლება მძიმე გვერდითი მოვლენები გამოიწვიოს, მაგალითად მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია და მხედველობითი ტოქსიკურობა. მათ შორისაა ბადურის ვენის ოკლუზია, ბადურის პიგმენტური ეპითელიუმის აშრევება და მხედველობის დაბინდვა. ამიტომ სიმძიმის მიხედვით შეიძლება მკურნალობა დროებით შეჩერდეს, დოზა შემცირდეს ან მკურნალობა სრულად შეწყდეს.

როგორ მოქმედებს mirdametinib?

Mirdametinib MEK1 და MEK2 კინაზების ინჰიბიტორი მცირე მოლეკულის მიზნობრივი მკურნალობაა. MEK (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase) RAS/MAPK სასიგნალო გზის მნიშვნელოვანი კომპონენტია და უჯრედების პროლიფერაციის, დიფერენციაციისა და გადარჩენის მსგავს კრიტიკულ პროცესებს არეგულირებს.

Mirdametinib-ის მოქმედება

• RAS/MAPK გზის გააქტიურება
  • NF1 neurofibromin-ის სახელწოდების სიმსივნის დამთრგუნველ ცილას კოდირებს.
  • NF1 გენის მუტაციები neurofibromin-ის ფუნქციის დაკარგვას იწვევს.
  • Neurofibromin-ის დაკარგვა RAS ცილის გადაჭარბებულ გააქტიურებას იწვევს.
  • ამის შედეგად ქვემოთ მდებარე სასიგნალო გზებს შორის RAF-MEK-ERK გზა მუდმივად აქტიური რჩება.
• MEK-ის დათრგუნვით სიმსივნის ზრდის შეჩერება
  • Mirdametinib MEK1-სა და MEK2-ს თრგუნავს და ERK-ის ფოსფორილაციას ამცირებს.
  • ERK-ის აქტივობის შემცირება უჯრედების პროლიფერაციას ანელებს და სიმსივნის ზრდას თრგუნავს.
  • ამასთან, შეიძლება უჯრედული ციკლის შემაჩერებელი და აპოპტოზური, ანუ დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის, ეფექტები გამოიწვიოს.
• MEK-ის სელექციური და უწყვეტი ბლოკადა
  • MEK ინჰიბიტორები ეფექტიანია განსაკუთრებით NF1-თან დაკავშირებული პლექსიფორმული ნეიროფიბრომების (PN) მსგავსი ქირურგიულად მოუცილებელი სიმსივნეების დროს.
  • Mirdametinib-ის მაღალმა სელექციურობამ და პერორალურმა ბიოშეღწევადობამ სხვა MEK ინჰიბიტორებთან შედარებით ის შეიძლება უფრო ეფექტიანი და უკეთ ასატანი გახადოს.

დასკვნა და კლინიკური მნიშვნელობა

Mirdametinib-ის FDA-ს მიერ დამტკიცება მნიშვნელოვანი წინსვლაა NF1-თან დაკავშირებული სიმპტომური პლექსიფორმული ნეიროფიბრომის მქონე პაციენტებისთვის.

მკურნალობის ეს ახალი არჩევანი ოპერაციისთვის შეუსაბამო პაციენტებში სიმსივნის მოცულობის შემცირებისა და სიმპტომების შემსუბუქების იმედს იძლევა. თუმცა მძიმე გვერდითი მოვლენების გამო პაციენტები ყურადღებით უნდა გაკონტროლდნენ.

ეს დამტკიცება დიდი ნაბიჯია NF1 პაციენტების ცხოვრების ხარისხის გასაუმჯობესებლად და მომავალი კინაზის ინჰიბიტორების კვლევებისთვისაც მნიშვნელოვან საფუძველს ქმნის.