NF1 ilə əlaqəli pleksiform neyrofibroma üçün mirdametinib FDA təsdiqi alıb

11 fevral 2025 tarixində ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) SpringWorks Therapeutics-in hazırladığı mirdametinib təsiredici maddəli, ticarət adı Gomekli olan kinaza inhibitorunu 2 yaş və yuxarı böyüklərdə və uşaq xəstələrdə simptomatik, cərrahi tam çıxarıla bilməyən NF1 ilə əlaqəli pleksiform neyrofibromalar (PN) üçün təsdiqləyib.

İrsi nadir xəstəlik üçün yeni dərman

Neyrofibromatoz tip 1 (NF1) mərkəzi sinir sisteminə təsir edən genetik xəstəlikdir; simptomatik pleksiform neyrofibroma (PN) adlanan, cərrahi tam çıxarıla bilməyən şişlər yarada bilər. Bunlar ciddi problemlərə səbəb ola bilər. Seçimlərin məhdudluğu yeni yanaşmaların hazırlanmasını böyük klinik ehtiyaca çevirir.

Neyrofibromatoz tip 1 (NF1) və pleksiform neyrofibroma nədir?

Neyrofibromatoz tip 1 (NF1) NF1 genindəki mutasiyalar nəticəsində yaranan autosom-dominant irsi xəstəlikdir. Sinir toxumasında xoşxassəli şişlər yaradır. NF1 xəstələrində dəri ləkələri (cafe-au-lait), sinir mənşəli şişlər və skelet anomaliyaları tez-tez görünür.

Pleksiform neyrofibromalar (PN) sinir mənşəli, adətən anadangəlmə, sinirləri əhatə edən xoşxassəli, lakin aqressiv böyüyə bilən şişlərdir. Adətən cərrahi tam çıxarıla bilmir və sonralar funksional itkilər yarada bilər.

NF1 ilə əlaqəli simptomatik PN üçün əvvəl selumetinib FDA təsdiqi almışdı

Mirdametinib neyrofibromatoz tip 1 (NF1) ilə əlaqəli simptomatik pleksiform neyrofibromalar (PN) üçün təsdiqlənən ilk müalicə deyil.

• Selumetinib (Koselugo™) 2020 ilində FDA-nın təsdiqlədiyi ilk MEK inhibitoru olub.
• AstraZeneca və Merck (MSD) tərəfindən hazırlanan selumetinib 2 yaş və yuxarı uşaqlarda NF1 ilə əlaqəli əməliyyat olunmayan pleksiform neyrofibromalar üçün təsdiqlənib.
• Təsir mexanizmi: Selumetinib MEK1 və MEK2-ni inhibə edib RAS/MAPK yolunu bloklayır və şişin böyüməsini ləngidir.

Mirdametinibin fərqi və əhəmiyyəti:

1. Mirdametinib uşaqlarla yanaşı böyüklər üçün də FDA təsdiqi alan ilk MEK inhibitorudur.
2. Daha yaxşı qəbul edilə bilən, gündə tək dozalı ağızdan seçim kimi təqdim olunub.
3. Selumetinibə alternativ və potensial daha az əlavə təsirli müalicə sayılır.

Qısaca, ilk təsdiqlənən müalicə deyil, lakin böyüklər üçün ilk təsdiqlənmiş MEK inhibitorudur və NF1 xəstələrinə yeni alternativ verir.

ReNeu tədqiqatı ilə gələn FDA təsdiqi

Effektivlik ReNeu (NCT03962543) tədqiqatında qiymətləndirilib. 58 böyük və 56 uşaq olmaqla 114 xəstə iştirak edib. Bunlarda cərrahi tam çıxarıla bilməyən və ciddi xəstələnmə yaradan PN var idi.

Əsas effektivlik nəticəsi: ümumi cavab göstəricisi (ORR)

Əsas ölçü ümumi cavab göstəricisi (ORR: overall response rate) olub. Hədəf PN tam yox olan və ya həcmində 20% və daha çox azalma olan xəstələrin faizi hesablanıb. Nəticələr belədir:

1. Böyüklərdə: ORR 41% (Etibar intervalı: 29% - 55%)
2. Uşaqlarda: ORR 52% (Etibar intervalı: 38% - 65%)

Cavablar müstəqil mərkəzi baxışda həcmli MRT təhlili və neyrofibromatoz, şvannomatoz cavab meyarları ilə qiymətləndirilib.

Əlavə təsirlər və təhlükəsizlik profili

Yayılmış əlavə təsirlər (≥25%) bunlar olub:

Böyüklərdə:

• Səpgi (rash)
• İshal
• Ürəkbulanma
• Əzələ-skelet ağrısı
• Qusma
• Yorğunluq

Uşaqlarda:

• Səpgi (rash)
• İshal
• Əzələ-skelet ağrısı
• Qarın ağrısı
• Qusma
• Baş ağrısı
• Dırnaq yatağı infeksiyaları (paronixiya)
• Sol mədəcik disfunksiyası
• Ürəkbulanma

Ən yayılmış ciddi (dərəcə 3 və ya 4) laboratoriya pozuntuları:

• Böyüklərdə: kreatin fosfokinaz artımı (≥2%)
• Uşaqlarda: neytrofil azalması və kreatin fosfokinaz artımı (≥2%)

Mirdametinib sol mədəcik disfunksiyası və görmə toksikliyi kimi ciddi əlavə təsirlər də yarada bilər. Retinal venanın tıxanması, retinal piqment epitelinin ayrılması və bulanıq görmə bunlara daxildir. Ağırlığa görə dərmana fasilə verilə, doza azaldıla və ya tam dayandırıla bilər.

Mirdametinibin təsir mexanizmi necədir?

Mirdametinib MEK1 və MEK2 kinaza inhibitoru olan kiçik molekullu hədəfli müalicədir. MEK (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase) RAS/MAPK siqnal yolunun vacib hissəsidir və hüceyrə proliferasiyası, diferensiasiya və yaşama kimi əsas prosesləri tənzimləyir.

Mirdametinib necə işləyir

• RAS/MAPK yolunun aktivləşməsi
  • NF1 neurofibromin adlı şişi basqılayan zülalı kodlayır.
  • NF1 mutasiyaları neurofibrominin funksiya itkisinə səbəb olur.
  • Neurofibromin itkisi RAS zülalının həddindən artıq aktivləşməsinə səbəb olur.
  • Bu, aşağı axındakı siqnal yollarından RAF-MEK-ERK yolunun davamlı aktiv qalmasına səbəb olur.
• MEK inhibisiyası ilə şiş böyüməsinin dayandırılması
  • Mirdametinib MEK1 və MEK2-ni inhibə edərək ERK fosforlaşmasını basqılayır.
  • ERK aktivliyinin azalması hüceyrə proliferasiyasını ləngidir və şiş böyüməsini basqılayır.
  • Hüceyrə dövrünü dayandıran və apoptotik (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) təsirlər də yarada bilər.
• Seçici və davamlı MEK blokadası
  • MEK inhibitorları xüsusilə NF1 ilə əlaqəli pleksiform neyrofibromalar (PN) kimi cərrahi çıxarıla bilməyən şişlərdə təsirlidir.
  • Mirdametinibin yüksək seçiciliyi və ağızdan biomənimsənilməsi onu digər MEK inhibitorlarından daha təsirli və daha yaxşı qəbul edilən edə bilər.

Nəticə və klinik əhəmiyyəti

Mirdametinibin FDA təsdiqi NF1 ilə əlaqəli simptomatik PN xəstələri üçün böyük irəliləyişdir.

Yeni seçim əməliyyatın uyğun olmadığı xəstələrdə şiş həcmini və əlamətləri azaltmaq üçün ümid verir. Lakin ciddi əlavə təsirlərə görə yaxından izləmə lazımdır.

Bu təsdiq NF1 xəstələrinin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq üçün böyük addımdır və gələcək kinaza inhibitoru tədqiqatlarına vacib əsas verir.