نَفَس جديد في علاج السرطان – دواء سرطان قابل للاستنشاق

تتواصل خلايا جسم الإنسان مع بعضها باستمرار. ومن المسارات الرئيسية لهذا التواصل إطلاق كرات صغيرة تسمى الإكسوسومات، تحمل دهونًا وبروتينات ومادة وراثية تساعد على تنظيم كل شيء، من الحمل إلى الاستجابات المناعية، ومن صحة القلب إلى وظائف الكلى.

ولادة أدوية السرطان القابلة للاستنشاق

Nature Nanotechnology أظهرت دراسة جديدة لجامعة Columbia نُشرت في هذه المجلة في 11 يناير 2024 أن هذه "الفقاعات النانوية" تستطيع إيصال علاج مناعي قوي مباشرة عن طريق الاستنشاق إلى أورام سرطان الرئة التي يصعب علاجها.

يقول أستاذ الهندسة الطبية الحيوية Ke Cheng، الذي يقود البحث: 

"تعمل الإكسوسومات مثل الرسائل النصية القصيرة بين الخلايا، فترسل المعلومات وتتلقاها. وتكمن أهمية هذه الدراسة في أن الإكسوسومات تستطيع إيصال العلاج القائم على mRNA موضعيًا إلى خلايا سرطان الرئة، بخلاف العلاج الكيميائي الجهازي الذي قد يسبب آثارًا جانبية في الجسم. والاستنشاق طريقة غير باضعة تمامًا. فلا تحتاج إلى ممرضة تثقب جلدك بإبرة لإعطاء المحلول الوريدي."

يتوقع Cheng بدء التجارب البشرية خلال 5 سنوات. وحاليًا، تلفت الدراسة الانتباه لأنها تشير إلى تقدم في ثلاثة مجالات تحظى باهتمام كثيف من الباحثين وشركات التقانة الحيوية معًا:

• الاستخدامات العلاجية للإكسوسومات
• العلاجات القابلة للاستنشاق للاضطرابات الرئوية
• توفير العلاج المناعي القوي بالإنترلوكين-12 ‏(IL-12) بأمان

تفاصيل الدراسة

يقول Cheng وفريق مختبره، الذين يطورون علاجات الإكسوسومات والخلايا الجذعية منذ أكثر من 15 عامًا، إنهم يركزون على سرطان الرئة لأنه غالبًا لا يمكن اكتشافه إلا في مراحل أكثر تقدمًا.

“معدل فقدان الحياة مرتفع في هذا المرض. والعلاجات غير كافية وتسبب ضررًا كبيرًا للعضو.”

يقول الفريق إنهم يريدون بحث بدائل جديدة للعلاجات الجهازية. وتُعطى معظم العلاجات وريديًا، ولكن Cheng يعتقد أن الإكسوسومات – التي تسمى أيضًا الحويصلات خارج الخلوية (EV) – تستطيع تغيير ذلك. 

"من مزايا الإكسوسومات أيضًا أنها تُفرز طبيعيًا من الجسم أو من الخلايا المزروعة. وسميتها منخفضة، وهناك أكثر من طريقة لإيصال رسائلها إلى الخلايا."

تناول العلماء نهجًا لفت انتباه الجمهور أثناء الجائحة: استخدام الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA)، الذي يوجّه الخلايا إلى إنتاج بروتينات لمهام منها زيادة الاستجابة المناعية.

كان IL-12 علاجًا واعدًا ضد السرطان منذ سنوات، ولكن التجارب البشرية المبكرة سببت آثارًا جانبية خطيرة وبعض حالات فقدان الحياة. ويجرّب الباحثون الآن طرق إيصال جديدة تستهدف الخلايا الورمية مع تأثير قليل في النسيج السليم. أما فريق Cheng فتبنى نهجًا جديدًا، ووضع mRNA الخاص بـ IL-12 في الإكسوسومات. وكان أحد أهداف الدراسة أيضًا مقارنة فعالية الإكسوسومات المستنشقة والجسيمات الشحمية (وهي قطرات دهنية مصممة تُبحث أيضًا بوصفها ناقلات أدوية). 

سؤال الفريق: "أيهما سيعمل بصورة أفضل في إيصال IL-12 إلى الرئتين للتأثير في السرطان دون التسبب بآثار جانبية"

بعد استنشاق فئران المختبر للجزيئات عبر الأنف، لاحظ الباحثون أن الإكسوسومات أوصلت مزيدًا من mRNA إلى الخلايا السرطانية في الرئتين، وكافحت سرطان الرئة بآثار جانبية أقل.

بعد ثلاثة أيام من العلاج، رأى الباحثون اندفاع خلايا T المكافحة للسرطان إلى داخل الأورام؛ وكان هذا المستوى أعلى مع العلاج القائم على الإكسوسومات. كذلك، أدت الإكسوسومات إلى تكوّن مزيد من الخلايا القاتلة الطبيعية التي تدمر السرطان (nature killer cells – NKCs) والوحيدات، وهو ما كان علامة على تنشيط الجهاز المناعي.

وجد الباحثون أيضًا أن العلاج يتصرف مثل لقاح، ويحث الجهاز المناعي على محاولة محاربة سرطانات أُدخلت حديثًا. وتسرّب إلى الدم مقدار قليل جدًا من الدواء المحمول بالإكسوسومات، وسببت الدراسة آثارًا جانبية طفيفة. وقال Cheng أيضًا إن الاستنشاق لم يؤثر في التنفس الطبيعي.

قال Prof. Raghu Kalluri، رئيس قسم بيولوجيا السرطان في مركز MD Anderson للسرطان وباحث الإكسوسومات أيضًا، إن ما يجعل الدراسة مهمة هو استخدام الإكسوسومات المستنشقة. 

"هذه دراسة مثيرة للاهتمام تبحث إيصال EV المصممة لعلاج سرطان الرئة عن طريق التنفس، وتقدم رؤى بشأن الإيصال المركّز للأدوية القائمة على EV، وتقدم استنتاجات أيضًا لأمراض غير سرطان الرئة."

الأبواب التي فتحتها الدراسة

في وقت من الأوقات، "ظاهرة بيولوجية غريبة" كان يُنظر إلى الإكسوسومات على هذا النحو، أو تُعد مجرد نفايات خلوية، ولكنها أصبحت الآن موضوع أبحاث طبية مكثفة بسبب قدرتها المحتملة على حمل الأدوية، وشفاء الجروح، وعلاج كل شيء من الالتهاب الرئوي إلى النوبات القلبية واضطرابات الأمعاء، وكونها مؤشرات بيولوجية قابلة للقياس قد تقود إلى اختبارات جديدة للسرطان. واختبار سرطان البروستاتا القائم على الإكسوسومات، اختبار ExoDx للبروستاتا متوافر بالفعل في السوق.

الطفرة في أبحاث الإكسوسومات – إذ لم يتجاوز عدد الدراسات المنشورة حفنة في أوائل ثمانينيات 1980، بينما ارتفع الآن إلى أكثر من 9000 – تُظهر اهتمامًا يركز خصوصًا على السرطان. Annals of Oncology وفقًا لمقالة بتاريخ 2021 نُشرت في المجلة، فإن التجارب السريرية باستخدام الإكسوسومات في فحوص السرطان وعلاجاته أكثر بكثير من التجارب الخاصة بالسكري أو أمراض القلب أو الحالات العصبية. clinicaltrials.govوفقًا له، توجد حاليًا 52 دراسة سريرية تستخدم الإكسوسومات في تشخيص السرطان أو علاجه، وقد اكتملت أو لا تزال جارية أو تبحث عن مشاركين.

يرى Cheng أن نهجه يمكن استخدامه أيضًا لإيصال أدوية أخرى إلى الرئتين وأعضاء أخرى عن طريق الاستنشاق. 

يذكر الفريق أنه يختبر الاستنشاق لإصابة الرئة الحادة، وهي نوع آخر من الأمراض الرئوية.

تشمل الأهداف المحتملة الأخرى مشكلات رئوية مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي. وربما تصل الإكسوسومات المستنشقة إلى الدماغ عبر البصلة الشمية، أو إلى القلب الذي يتلقى دمًا مؤكسجًا من الرئتين.

تناول الدواء بالاستنشاق

يقول Remi Rosiere، عضو هيئة التدريس في Université libre de Bruxelles في بروكسل ببلجيكا، وكبير المسؤولين العلميين في شركة InhaTarget Therapeutics التي تطور علاجاتها المستنشقة الخاصة لأمراض الجهاز التنفسي الشديدة، إنه لا تتوافر حتى الآن علاجات سرطان قابلة للاستنشاق خارج الدراسات البحثية في الولايات المتحدة أو أوروبا.

"أطباء الأورام مهتمون جدًا. فإذا ركزت الدواء في موضع الورم، يمكنك منع انتشاره في الجسم."

بدأت الأبحاث الأولى للعلاج الكيميائي القابل للاستنشاق في ستينيات 1960، ولكن تبيّن فشلها لأن أجهزة الاستنشاق كانت تنشر أدوية السرطان السامة في الهواء، أو لا تستطيع إيصال سوى كميات صغيرة إلى الرئتين. وتهدف تقنيات إيصال الأدوية الجديدة إلى تغيير ذلك. 

تبدأ شركة Rosiere تجارب بشرية على مستنشق مسحوق جاف لسرطان الرئة يحتوي على دواء العلاج الكيميائي سيسبلاتين . ويُخطط أيضًا لعلاج مناعي لسرطان الرئة يوضع في جسيمات نانوية دهنية، وهي جزيئات دهنية صغيرة تشبه الجسيمات الشحمية.

يقول Rosiere إن دراسة Cheng تُظهر أيضًا مزايا إيصال الإكسوسومات: "البيانات مقنعة جدًا. فالإكسوسومات لها ملف سلامة جيد، ويمكنها البقاء في الرئة مدة طويلة جدًا. وهذا يطيل مدة التعرض للدواء لزيادة الفعالية دون التسبب بسمية.”

سيستغرق الانتقال من الفئران إلى التجارب البشرية وقتًا. 

“يجب أن تفهموا أن هذه مرحلة مبكرة جدًا. وستكون هناك تحديات كثيرة ينبغي تجاوزها.”

أحد هذه التحديات عملي تمامًا: قال إنه إذا اقترب الدواء من التجارب البشرية، فسيسأل المنظمون عما إذا كان يمكن إنتاج الإكسوسومات بكميات كبيرة لتلبية الطلب الكبير على علاجات جديدة لسرطان الرئة.

مسار جديد في علاج السرطان "القوي"

أظهرت دراسة جامعة Columbia أن الإكسوسومات القابلة للاستنشاق طريقة إيصال فريدة لـ IL-12، وقد تساعد على حل مشكلة كبيرة أرقت هذا العلاج الواعد للسرطان منذ عقود.

في مراجعة للأدبيات بتاريخ 2022، "أحد أقوى عوامل العلاج المناعي المكتشفة حتى الآن" الذي سُمّي بذلك، IL-12, أظهر آثارًا جانبية خطيرة أوقفت الأبحاث في ثمانينيات 1980. أما البحث المستمر فقد تجدد اليوم بطرق إيصال جديدة. وفي 2022 و2023، خفضت شركات أدوية كبيرة مثل AstraZenca وModerna وBristol Myers Squib مشاركتها في أبحاث علاج IL-12، وتركت المجال لشركات تقانة حيوية أصغر تعمل على مناهج مختلفة لإيصال الدواء قد تجعل IL-12 آمنًا وفعالًا لدى البشر.

تشمل هذه المناهج حقن الدواء مباشرة في الأورام، وتغليفه بأنواع مختلفة من الجزيئات، وإخفاءه لكيلا ينشط إلا في الخلايا السرطانية، واستخدام mRNA الخاص بـ IL-12 الذي يحول الخلايا الورمية أساسًا إلى مصانع منتجة لـ IL-12.

حصل دواء آخر من IL-12 mRNA من شركة Krystal Biotech ومقرها Pittsburgh، لعلاج سرطان الرئة بالاستنشاق ويعبئ mRNA الخاص بـ IL-12 وIL-2 داخل فيروس مصمَّم، على تصنيف المسار السريع من FDA الأمريكية (إدارة الغذاء والدواء) في فبراير 2024.

وبالطبع، هناك أيضًا علاج Cheng القابل للاستنشاق، الذي نتج عن عقود من العمل في ثلاثة مجالات نامية.