Un nou suflu în tratamentul cancerului – un medicament oncologic inhalabil

Celulele organismului comunică permanent între ele. Una dintre principalele căi de comunicare este eliberarea unor mici sfere numite exozomi. Acestea transportă grăsimi, proteine și material genetic care ajută la reglarea multor procese, de la sarcină și răspunsuri imunitare până la sănătatea inimii și funcția renală.

Apariția medicamentelor oncologice inhalabile

Nature Nanotechnology a publicat la 11 ianuarie 2024 un nou studiu al Universității Columbia, care a arătat că aceste „nanobule“ ar putea transporta direct, prin inhalare, o imunoterapie puternică către tumorile pulmonare greu de tratat.

Profesorul de inginerie biomedicală Ke Cheng, coordonatorul cercetării, spune: 

"Exozomii funcționează ca niște mesaje scurte între celule, trimițând și primind informații. Importanța acestui studiu constă în posibilitatea ca exozomii să aducă local terapia bazată pe mRNA către celulele cancerului pulmonar, spre deosebire de chimioterapia sistemică, ce poate provoca efecte adverse în organism. Iar inhalarea este complet neinvazivă. Nu aveți nevoie de o asistentă care să vă înțepe pielea pentru perfuzie."

Cheng se așteaptă ca studiile la oameni să înceapă în decurs de 5 ani. Deocamdată, cercetarea atrage atenția deoarece indică progrese în trei domenii de mare interes atât pentru cercetători, cât și pentru companiile de biotehnologie:

• Utilizarea exozomilor în scop terapeutic
• Tratamente inhalabile pentru afecțiunile pulmonare
• Administrarea în siguranță a imunoterapiei puternice cu interleukină-12 (IL-12)

Detaliile studiului

Cheng și echipa sa, care dezvoltă terapii cu exozomi și celule stem de peste 15 ani, spun că s-au concentrat asupra cancerului pulmonar deoarece acesta este adesea depistat în stadii mai avansate.

„Mortalitatea este ridicată în această boală. Tratamentele sunt insuficiente și afectează mult organul.“

Echipa afirmă că a dorit să exploreze alternative noi la tratamentele sistemice. Majoritatea tratamentelor sunt administrate intravenos, dar Cheng consideră că exozomii, numiți și vezicule extracelulare (EV), ar putea schimba acest lucru. 

„Un avantaj al exozomilor este că sunt secretați natural de organism sau de celulele cultivate. Au toxicitate redusă și mai multe căi de a transmite mesajele celulelor.“

Cercetătorii au ales o abordare care a atras atenția publicului în timpul pandemiei: Utilizarea ARN-ului mesager (mRNA), care îndrumă celulele să producă proteine pentru diverse funcții, inclusiv intensificarea răspunsului imunitar.

IL-12 este de mulți ani un agent terapeutic promițător împotriva cancerului, dar primele studii la oameni au provocat efecte adverse grave și câteva decese. Cercetătorii testează acum noi metode de administrare care țintesc celulele tumorale și afectează mai puțin țesuturile sănătoase. Echipa lui Cheng a adoptat o abordare nouă, introducând mRNA pentru IL-12 în exozomi. Un obiectiv a fost și compararea eficacității exozomilor inhalați cu cea a lipozomilor, picături de grăsime proiectate, studiate și ele ca transportori de medicamente. 

Întrebarea echipei a fost: "Care va funcționa mai bine pentru a aduce IL-12 în plămâni și a acționa asupra cancerului fără efecte adverse?"

După ce șoarecii de laborator au inhalat particulele pe cale nazală, cercetătorii au observat că exozomii transportau mai mult mRNA către celulele canceroase pulmonare și combăteau cancerul pulmonar cu mai puține efecte adverse.

La trei zile după tratament, cercetătorii au observat un aflux de celule T care luptă împotriva cancerului în interiorul tumorilor, mai amplu în cazul terapiei cu exozomi. Exozomii au determinat și formarea mai multor celule ucigașe naturale, nature killer cells (NKCs), și monocite, semn al activării sistemului imunitar.

Cercetătorii au constatat și că tratamentul acționa ca un vaccin, stimulând sistemul imunitar să combată cancere introduse ulterior. Foarte puțin din medicamentul transportat prin exozomi a ajuns în sânge, iar studiul a produs efecte adverse minime. Cheng a spus și că inhalarea nu a afectat respirația normală.

Profesorul Raghu Kalluri, șeful Departamentului de Biologie a Cancerului la MD Anderson Cancer Center și cercetător în domeniul exozomilor, a spus că importanța studiului constă în folosirea exozomilor inhalați. 

„Este un studiu interesant, care explorează administrarea prin inhalare a unor EV proiectate pentru tratamentul cancerului pulmonar. Oferă informații despre transportul focalizat al medicamentelor bazate pe EV și implicații pentru alte boli decât cancerul pulmonar.“

Perspectivele deschise de studiu

Exozomii, considerați cândva  „un fenomen biologic ciudat“  sau simple deșeuri celulare, sunt astăzi intens cercetați medical. Au potențial ca transportori de medicamente, în vindecarea rănilor și tratarea unor boli de la pneumonie la infarct și afecțiuni intestinale, dar și ca biomarkeri măsurabili care ar putea duce la teste oncologice noi. Un test pentru cancerul de prostată bazat pe exozomi,  ExoDx Prostate Test , este deja disponibil pe piață.

Explozia cercetărilor despre exozomi, de la numai câteva studii publicate la începutul anilor 1980 la peste 9000 în prezent, indică un interes concentrat în special asupra cancerului. Annals of Oncology a publicat în 2021 un articol potrivit căruia studiile clinice cu exozomi pentru teste și tratamente oncologice sunt mult mai numeroase decât cele pentru diabet, boli de inimă sau afecțiuni neurologice. clinicaltrials.gov arată că, în prezent, 52 de studii clinice care folosesc exozomi în diagnosticul sau tratamentul cancerului sunt finalizate, în desfășurare ori recrutează participanți.

Abordarea lui Cheng ar putea fi folosită pentru administrarea prin inhalare a altor medicamente către plămâni și alte organe. 

Echipa spune că testează inhalarea și pentru leziunea pulmonară acută, un alt tip de afecțiune pulmonară.

Alte ținte potențiale includ afecțiuni precum hipertensiunea pulmonară. Exozomii inhalați ar putea ajunge la creier prin bulbul olfactiv sau la inimă, care primește sânge oxigenat din plămâni.

Administrarea medicamentelor prin inhalare

Remi Rosiere, cadru didactic la Université libre de Bruxelles din Belgia și director științific al InhaTarget Therapeutics, care dezvoltă propriile tratamente inhalabile pentru boli respiratorii grave, spune că, deocamdată, terapiile oncologice inhalabile nu sunt disponibile în afara studiilor de cercetare din SUA sau Europa.

„Oncologii sunt foarte interesați. Dacă medicamentul este concentrat în zona tumorii, puteți evita răspândirea lui în organism.“

Primele cercetări privind chimioterapia inhalabilă au început în anii 1960, dar au eșuat deoarece dispozitivele dispersau medicamentele toxice în aer sau transportau doar cantități mici în plămâni. Noile tehnici de administrare urmăresc să schimbe acest lucru. 

Compania lui Rosiere începe studii la oameni cu un inhalator cu pulbere uscată care conține medicamentul chimioterapic pentru cancer pulmonar  cisplatină . Este planificată și o imunoterapie pentru cancerul pulmonar, introdusă în nanoparticule lipidice, mici particule de grăsime asemănătoare lipozomilor.

Rosiere spune că studiul lui Cheng arată și avantajele administrării prin exozomi: „Datele sunt destul de convingătoare. Exozomii au un profil bun de siguranță și pot rămâne în plămâni destul de mult timp. Aceasta prelungește expunerea la medicament pentru o eficacitate mai mare, fără a provoca toxicitate.“

Trecerea de la șoareci la studii la oameni va necesita timp. 

„Trebuie înțeles că este un stadiu foarte timpuriu. Vor exista multe dificultăți de depășit.“

Una dintre ele este pur practică: dacă medicamentul se apropie de studiile la oameni, autoritățile vor întreba dacă exozomii pot fi produși în cantități mari, pentru a satisface cererea amplă de tratamente noi pentru cancerul pulmonar.

O nouă cale către un tratament oncologic „puternic“

Studiul Universității Columbia a arătat că exozomii inhalați reprezintă o modalitate deosebită de administrare a IL-12 și ar putea ajuta la rezolvarea unei probleme majore care a afectat de decenii acest tratament promițător.

Descris într-o analiză a literaturii din 2022 drept  „unul dintre cei mai puternici agenți de imunoterapie descoperiți vreodată“ ,  IL-12,  a provocat efecte adverse grave care au oprit cercetările în anii 1980. În prezent, căutarea continuă a fost revigorată de noile metode de administrare. În 2022 și 2023, mari companii farmaceutice, precum AstraZenca, Moderna și Bristol Myers Squib, și-au redus implicarea în cercetările terapeutice IL-12, lăsând loc unor firme de biotehnologie mai mici, care explorează diferite metode de administrare pentru a face IL-12 sigură și eficientă la oameni.

Aceste metode includ injectarea directă a medicamentului în tumori, învelirea lui în diferite particule, mascarea sa pentru activare numai în celulele canceroase și utilizarea mRNA IL-12, care transformă practic celulele tumorale în fabrici producătoare de IL-12.

Un alt medicament mRNA IL-12, de la Krystal Biotech din Pittsburgh, a primit în februarie 2024 desemnarea de evaluare rapidă a FDA din SUA, Administrația pentru Alimente și Medicamente, pentru un tratament inhalabil al cancerului pulmonar care ambalează mRNA pentru IL-12 și IL-2 într-un virus proiectat.

Există, desigur, și tratamentul inhalabil al lui Cheng, rezultat al unor decenii de lucru în trei domenii aflate în dezvoltare.