Новое дыхание в лечении рака — ингаляционный противоопухолевый препарат

Клетки человеческого организма постоянно общаются друг с другом. Один из основных способов связи — выделение небольших сфер, называемых экзосомами. Они переносят жиры, белки и генетический материал и помогают регулировать процессы от беременности и иммунных реакций до здоровья сердца и работы почек.

Появление ингаляционных противоопухолевых препаратов

Nature Nanotechnology опубликовал 11 января 2024 года новое исследование Колумбийского университета, показавшее, что эти «нанопузырьки» могут доставлять мощную иммунотерапию непосредственно к трудно поддающимся лечению опухолям лёгкого посредством ингаляции.

Руководитель исследования, профессор биомедицинской инженерии Ke Cheng, объясняет: 

"Экзосомы работают как короткие сообщения между клетками, передавая и получая информацию. Значение нашей работы в том, что экзосомы могут локально доставлять мРНК-терапию в клетки рака лёгкого, в отличие от системной химиотерапии, способной вызывать побочные эффекты во всём организме. Ингаляция при этом полностью неинвазивна. Не нужна медсестра, которая прокалывает кожу иглой для капельницы."

Cheng ожидает начала испытаний на людях в течение 5 лет. Пока работа привлекает внимание, поскольку показывает прогресс в трёх областях, вызывающих большой интерес исследователей и биотехнологических компаний:

• Лечебное применение экзосом
• Ингаляционные методы лечения заболеваний лёгких
• Безопасная доставка мощной иммунотерапии интерлейкином-12 (IL-12)

Подробности исследования

Cheng и его лаборатория, более 15 лет разрабатывающие экзосомные и стволовоклеточные методы лечения, объясняют выбор рака лёгкого тем, что его обычно выявляют уже на поздних стадиях.

«При этой болезни высока смертность. Лечение недостаточно эффективно и сильно повреждает орган».

Команда стремилась изучить новые альтернативы системной терапии. Большинство препаратов вводят внутривенно, но, по мнению Cheng, экзосомы, также называемые внеклеточными везикулами (EV), могут изменить ситуацию. 

«Одно из преимуществ экзосом в том, что они естественным образом выделяются клетками организма или клеточной культуры. Их токсичность низка, и существует несколько способов доставить их сообщения клеткам».

Учёные обратились к подходу, который привлёк внимание общественности во время пандемии: Использованию матричной РНК (мРНК), направляющей клетки на производство белков для разных задач, включая усиление иммунного ответа.

IL-12 много лет считается перспективным противоопухолевым средством, однако ранние испытания на людях вызывали тяжёлые побочные эффекты и несколько смертей. Теперь исследователи проверяют новые способы доставки, направленные на опухолевые клетки и минимально затрагивающие здоровые ткани. Команда Cheng выбрала новый подход, поместив мРНК для IL-12 в экзосомы. Одна из целей исследования — сравнить эффективность ингаляционных экзосом и липосом, то есть искусственно созданных жировых капель, также изучаемых как переносчики лекарств. 

Вопрос команды: "Какой вариант лучше доставит IL-12 в лёгкие для воздействия на рак без побочных эффектов?"

После того как лабораторные мыши вдохнули частицы через нос, исследователи обнаружили, что экзосомы доставляют больше мРНК в раковые клетки лёгкого и борются с раком лёгкого с меньшими побочными эффектами.

Через три дня после лечения исследователи увидели приток борющихся с раком T-клеток внутрь опухолей; при экзосомной терапии он был выраженнее. Кроме того, экзосомы вызывали увеличение числа естественных клеток-киллеров (NKCs), уничтожающих рак, и моноцитов, что указывало на активацию иммунной системы.

Исследователи также установили, что лечение действовало подобно вакцине, побуждая иммунную систему бороться с вновь введёнными опухолями. Лишь малая часть переносимого экзосомами лекарства попадала в кровь, а побочные эффекты были минимальны. Cheng также отметил, что ингаляция не нарушала нормальное дыхание.

Профессор Raghu Kalluri, руководитель отдела биологии рака Онкологического центра MD Anderson и исследователь экзосом, отметил, что важность работы заключается в применении ингаляционных экзосом. 

«Это интересное исследование ингаляционной доставки специально созданных EV для лечения рака лёгкого. Оно помогает понять направленную доставку лекарств на основе EV и имеет значение также для других заболеваний, помимо рака лёгкого».

Какие возможности открывает исследование

Экзосомы, когда-то считавшиеся  «странным биологическим явлением»  или просто клеточными отходами, сегодня активно изучаются в медицине. Они могут переносить лекарства, способствовать заживлению ран и лечению состояний от пневмонии до инфаркта и кишечных расстройств, а также служить измеряемыми биомаркерами для новых онкологических тестов. Основанный на экзосомах тест для рака простаты  ExoDx Prostate Test уже доступен на рынке.

Бурный рост исследований экзосом — от нескольких публикаций в начале 1980-х до более чем 9000 сегодня — отражает особый интерес к онкологии. Annals of Oncology в статье 2021 года сообщает, что клинических исследований экзосом в диагностике и лечении рака значительно больше, чем исследований при диабете, болезнях сердца или неврологических состояниях. clinicaltrials.gov указывает, что сейчас 52 клинических исследования применения экзосом для диагностики или лечения рака завершены, продолжаются либо набирают участников.

Подход Cheng может использоваться и для ингаляционной доставки других препаратов в лёгкие и иные органы. 

Команда сообщает, что проверяет ингаляцию при другом заболевании лёгких — остром повреждении лёгких.

Среди других потенциальных мишеней — такие проблемы, как лёгочная гипертензия. Вдыхаемые экзосомы, возможно, могут попадать в мозг через обонятельную луковицу или в сердце, получающее насыщенную кислородом кровь из лёгких.

Получение лекарства через вдох

Remi Rosiere, преподаватель Université libre de Bruxelles в Брюсселе, Бельгия, и главный научный сотрудник InhaTarget Therapeutics, разрабатывающей собственные ингаляционные методы для тяжёлых заболеваний дыхательных путей, говорит, что пока в США и Европе ингаляционные противоопухолевые методы недоступны вне исследований.

«Онкологи очень заинтересованы. Если сосредоточить лекарство в области опухоли, можно предотвратить его распространение по организму».

Первые исследования ингаляционной химиотерапии начались в 1960-х, но оказались неудачными: дыхательные устройства распыляли токсичные противоопухолевые препараты в воздух или доставляли в лёгкие лишь малые количества. Новые способы доставки призваны изменить это. 

Компания Rosiere начинает испытания на людях сухопорошкового ингалятора с химиопрепаратом  цисплатином  для лечения рака лёгкого. Также планируется иммунотерапия рака лёгкого, помещённая в липидные наночастицы — небольшие жировые частицы, похожие на липосомы.

По словам Rosiere, работа Cheng тоже показывает преимущества доставки экзосом: «Данные очень убедительны. Экзосомы имеют хороший профиль безопасности и способны довольно долго оставаться в лёгких. Это продлевает воздействие препарата для большей эффективности, не вызывая токсичности».

Переход от мышей к испытаниям на людях потребует времени. 

«Нужно понимать, что это очень ранний этап. Предстоит преодолеть много трудностей».

Одна из них совершенно практическая: по мере приближения препарата к испытаниям на людях регуляторы спросят, можно ли производить экзосомы в больших количествах, чтобы удовлетворить огромную потребность в новых методах лечения рака лёгкого.

Новый путь для «мощной» противоопухолевой терапии

Работа Колумбийского университета показала, что ингаляционные экзосомы — уникальный способ доставки IL-12, способный помочь решить серьёзную проблему, десятилетиями ограничивавшую этот перспективный метод лечения рака.

Согласно обзору литературы 2022 года,  «одним из самых мощных когда-либо открытых иммунотерапевтических агентов» является  IL-12,  который в 1980-х вызывал тяжёлые побочные эффекты, остановившие исследования. Сегодня продолжающийся поиск вновь активизировали новые способы доставки. В 2022 и 2023 годах крупные фармацевтические компании, такие как AstraZenca, Moderna и Bristol Myers Squib, сократили участие в исследованиях IL-12, оставив поле небольшим биотехнологическим компаниям, разрабатывающим разные способы доставки, которые могли бы сделать IL-12 безопасным и эффективным для людей.

Среди подходов — непосредственное введение препарата в опухоль, его заключение в разные частицы, маскировка для активации только в раковых клетках и использование мРНК IL-12, превращающей опухолевые клетки фактически в фабрики по производству IL-12.

Другой мРНК-препарат IL-12 компании Krystal Biotech из Питтсбурга в феврале 2024 года получил от FDA США статус ускоренной разработки для ингаляционного лечения рака лёгкого: он упаковывает мРНК для IL-12 и IL-2 в специально созданный вирус.

И, конечно, существует ингаляционный метод Cheng — результат десятилетий работы в трёх развивающихся областях.