Xərçəng müalicəsində yeni nəfəs – İnhalyasiya olunan xərçəng dərmanı

İnsan bədənindəki hüceyrələr daim bir-biri ilə ünsiyyətdədir. Bu ünsiyyətin əsas yollarından biri hamiləlikdən immun cavablara, ürək sağlamlığından böyrək funksiyalarına qədər hər şeyin tənzimlənməsinə kömək edən yağları, zülalları və genetik materialı daşıyan, ekzosom adlanan kiçik kürəciklərin sərbəst buraxılmasıdır.

İnhalyasiya olunan xərçəng dərmanlarının yaranması

Nature Nanotechnology jurnalında 11 yanvar 2024-cü ildə dərc olunmuş Columbia Universitetinin yeni tədqiqatı bu "nanoköpükcüklərin" güclü immunoterapiyanı müalicəsi çətin ağciyər xərçəngi şişlərinə birbaşa inhalyasiya yolu ilə çatdıra bildiyini göstərib.

Tədqiqatın rəhbəri, biotibbi mühəndislik professoru Ke Cheng belə deyir: 

"Ekzosomlar hüceyrələr arasında qısa mesajlar kimi işləyir, məlumat göndərir və qəbul edir. Bu tədqiqatın əhəmiyyəti odur ki, ekzosomlar bədəndə yan təsirlər yarada bilən sistemik kimyaterapiyadan fərqli olaraq mRNA əsaslı müalicəni ağciyər xərçəngi hüceyrələrinə yerli şəkildə çatdıra bilir. İnhalyasiya isə tamamilə qeyri-invaziv üsuldur. Serum üçün dərinizi iynə ilə deşəcək tibb bacısına ehtiyac yoxdur."

Cheng insan sınaqlarının 5 il ərzində başlanacağını gözləyir. Hazırda tədqiqat həm tədqiqatçıların, həm də biotexnologiya şirkətlərinin böyük maraq göstərdiyi üç sahədə irəliləyişə işarə etdiyi üçün diqqət çəkir:

• Ekzosomların müalicə məqsədilə istifadəsi
• Ağciyər xəstəlikləri üçün inhalyasiya olunan müalicələr
• Güclü interleykin-12 (IL-12) immunoterapiyasının təhlükəsiz çatdırılması

Tədqiqatın təfərrüatları

15 ildən çoxdur ekzosom və kök hüceyrə müalicələri hazırlayan Cheng və laboratoriya komandası ağciyər xərçəngi adətən daha irəliləmiş mərhələlərdə aşkarlanabildiyi üçün bu xəstəliyə yönəldiklərini deyir.

“Bu xəstəlikdə ölüm nisbəti yüksəkdir. Müalicələr yetərsizdir və orqana çox zərər verir.”

Komanda sistemik müalicələrə yeni alternativlər araşdırmaq istədiyini bildirir. Müalicələrin çoxu venadaxili verilir, lakin Cheng ekzosomların — hüceyrədənkənar vezikullar (EV-lər) da adlandırılır — bu vəziyyəti dəyişdirə biləcəyini düşünür. 

"Ekzosomların üstünlüklərindən biri bədən və ya kultur hüceyrələri tərəfindən təbii ifraz olunmasıdır. Toksiklikləri aşağıdır və mesajlarını hüceyrələrə çatdırmağın bir neçə yolu var."

Alimlər pandemiya zamanı ictimaiyyətin diqqətini çəkmiş yanaşmaya müraciət ediblər: Hüceyrələri immun cavabı artırmaq da daxil olmaqla müxtəlif vəzifələr üçün zülal istehsalına yönəldən məlumatdaşıyıcı RNA-dan (mRNA) istifadə etmək.

IL-12 illərdir xərçəngə qarşı ümidverici müalicə vasitəsi olub, lakin erkən insan sınaqları ciddi yan təsirlərə və bir neçə ölümə səbəb olub. Tədqiqatçılar indi sağlam toxumaya az təsir edərək şiş hüceyrələrini hədəfləyən yeni çatdırılma üsullarını sınaqdan keçirirlər. Chengin komandası isə yeni yanaşma seçərək IL-12 üçün mRNA-nı ekzosomlara yerləşdirib. Tədqiqatın məqsədlərindən biri də inhalyasiya olunan ekzosomlarla liposomların — dərman daşıyıcısı kimi də araşdırılan, hazırlanmış yağ damcılarının — effektivliyini müqayisə etmək olub. 

Komandanın sualı: "Yan təsir yaratmadan xərçəngə təsir etmək üçün IL-12-ni ağciyərlərə çatdırmaqda hansı daha yaxşı işləyəcək?"

Laboratoriya siçanları hissəcikləri burundan tənəffüslə qəbul etdikdən sonra tədqiqatçılar ekzosomların ağciyərlərdəki xərçəng hüceyrələrinə daha çox mRNA çatdırdığını və daha az yan təsirlə ağciyər xərçəngi ilə mübarizə apardığını müşahidə ediblər.

Müalicədən üç gün sonra tədqiqatçılar şişlərə xərçənglə mübarizə aparan T hüceyrələrinin axın etdiyini görüblər; ekzosom əsaslı müalicədə bu səviyyə daha yüksək olub. Həmçinin ekzosomlar xərçəngi məhv edən təbii öldürücü hüceyrələrin (NKCs) və monositlərin daha çox yaranmasına səbəb olub; bu, immun sisteminin aktivləşməsinin əlaməti idi.

Tədqiqatçılar həmçinin müalicənin peyvənd kimi davrandığını və immun sistemini yeni daxil edilmiş xərçənglərlə mübarizəyə sövq etdiyini müəyyən ediblər. Ekzosomla daşınan dərmanın çox az hissəsi qana keçib və tədqiqat minimal yan təsirlərə səbəb olub. Cheng həmçinin inhalyasiyanın normal tənəffüsə təsir etmədiyini deyib.

MD Anderson Xərçəng Mərkəzinin Xərçəng Biologiyası Bölməsinin rəhbəri, eyni zamanda ekzosom tədqiqatçısı olan Prof. Raghu Kalluri tədqiqatı əhəmiyyətli edən cəhətin inhalyasiya olunan ekzosomlardan istifadə olduğunu deyib. 

"Bu, ağciyər xərçənginin müalicəsi üçün hazırlanmış EV-lərin tənəffüs yolu ilə çatdırılmasını araşdıran, EV əsaslı dərmanların hədəflənmiş çatdırılmasına dair fikirlər və ağciyər xərçəngindən başqa xəstəliklər üçün də nəticələr təqdim edən maraqlı tədqiqatdır."

Tədqiqatın açdığı imkanlar

Bir vaxtlar "qəribə bioloji hadisə" kimi görülən və ya sadəcə hüceyrə tullantısı sayılan ekzosomlar indi dərman daşıyıcısı olmaq, yaraların sağalmasına, pnevmoniyadan ürək infarktına və bağırsaq pozuntularına qədər müxtəlif xəstəliklərin müalicəsinə kömək etmək, xərçəng üçün yeni testlərə yol aça bilən ölçülə bilən biomarkerlər olmaq potensialına görə intensiv tibbi araşdırılır. Ekzosom əsaslı prostat xərçəngi testi olan ExoDx prostat testi artıq bazarda mövcuddur.

Ekzosom tədqiqatlarındakı sıçrayış — dərc edilmiş tədqiqatların sayı 1980-ci illərin əvvəlində cəmi bir neçə olduğu halda indi 9000-i keçib — xüsusilə xərçəngə yönəlmiş marağı göstərir. Annals of Oncology jurnalında dərc olunmuş 2021-ci il məqaləsinə görə, xərçəng testləri və müalicələrində ekzosomlarla aparılan klinik sınaqlar diabet, ürək xəstəlikləri və ya nevroloji vəziyyətlər üçün aparılanlardan xeyli çoxdur. clinicaltrials.gov saytının məlumatına görə, hazırda xərçəngin diaqnostikası və ya müalicəsində ekzosomlardan istifadə edən 52 klinik tədqiqat tamamlanıb, davam edir və ya iştirakçı axtarır.

Chengin yanaşması digər dərmanların da inhalyasiya ilə ağciyərlərə və başqa orqanlara daşınmasında istifadə oluna biləcəyi istiqamətindədir. 

Komanda başqa ağciyər xəstəliyi növü olan kəskin ağciyər zədələnməsi üçün inhalyasiyanı sınaqdan keçirdiyini bildirir.

Digər potensial hədəflər arasında ağciyər hipertenziyası kimi problemlər var. İnhalyasiya ilə qəbul olunan ekzosomlar ehtimal ki, qoxu soğanağı vasitəsilə beyinə və ya ağciyərlərdən oksigenlə zəngin qan alan ürəyə çata bilər.

Dərmanın tənəffüslə qəbulu

Belçikanın Brüssel şəhərindəki Université libre de Bruxelles-də müəllim və ağır tənəffüs yolu xəstəlikləri üçün öz inhalyasiya müalicələrini hazırlayan InhaTarget Therapeutics şirkətinin baş elmi rəhbəri Remi Rosiere indiyədək ABŞ və ya Avropadakı tədqiqatlardan kənar inhalyasiya olunan xərçəng müalicələrinin mövcud olmadığını deyir.

"Onkoloqlar çox maraqlanırlar. Dərmanı şiş nahiyəsində cəmləşdirsəniz, bədənə yayılmasının qarşısını ala bilərsiniz."

İnhalyasiya olunan kimyaterapiya üzrə ilk araşdırmalar 1960-cı illərdə başlayıb, lakin tənəffüs cihazları toksik xərçəng dərmanlarını havaya yaydığı və ya ağciyərlərə yalnız az miqdarda çatdıra bildiyi üçün uğursuz olub. Yeni dərman çatdırılma üsulları bunu dəyişdirməyi hədəfləyir. 

Rosierenin şirkəti ağciyər xərçəngi üçün kimyaterapiya dərmanı sisplatin ehtiva edən quru toz inhalyatoru üzrə insan sınaqlarına başlayır. Həmçinin ağciyər xərçəngi üçün liposomlara bənzəyən kiçik yağ hissəcikləri olan lipid nanohissəciklərinə yerləşdirilmiş immunoterapiya müalicəsi planlaşdırılır.

Rosiere Chengin tədqiqatının da ekzosomların çatdırılmasının üstünlüklərini göstərdiyini deyir: "Məlumatlar olduqca inandırıcıdır. Ekzosomların təhlükəsizlik profili yaxşıdır və onlar ağciyərdə kifayət qədər uzun qala bilir. Bu, toksiklik yaratmadan daha yüksək effektivlik üçün dərmana məruzqalma müddətini uzadır.”

Siçanlardan insan sınaqlarına keçid vaxt aparacaq. 

“Bunun çox erkən mərhələ olduğunu anlamalısınız. Öhdəsindən gəlinməli çoxsaylı çətinliklər olacaq.”

Bunlardan biri tam praktik məsələdir: o deyib ki, dərman insan sınaqlarına yaxınlaşarsa, tənzimləyici qurumlar yeni ağciyər xərçəngi müalicələrinə böyük tələbatı qarşılamaq üçün ekzosomların böyük miqdarda istehsal edilə bilib-bilməyəcəyini soruşacaqlar.

"Güclü" xərçəng müalicəsində yeni istiqamət

Columbia Universitetindəki tədqiqat inhalyasiya olunan ekzosomların IL-12 üçün unikal çatdırılma üsulu olduğunu və bu ümidverici xərçəng müalicəsini onilliklərdir müşayiət edən böyük problemin həllinə kömək edə biləcəyini göstərib.

2022-ci il ədəbiyyat icmalında "indiyədək kəşf edilmiş ən güclü immunoterapiya vasitələrindən biri" adlandırılan IL-12, 1980-ci illərdə tədqiqatları dayandıran ciddi yan təsirlər göstərib. Davam edən axtarış bu gün yeni çatdırılma üsulları ilə yenidən canlanıb. 2022 və 2023-cü illərdə AstraZenca, Moderna və Bristol Myers Squib kimi böyük dərman şirkətləri IL-12 müalicəsi araşdırmalarındakı iştiraklarını azaldaraq sahəni IL-12-ni insanlarda təhlükəsiz və effektiv edə biləcək müxtəlif dərman çatdırılma yanaşmaları üzərində işləyən daha kiçik biotexnologiya şirkətlərinə buraxıblar.

Bunlara dərmanın birbaşa şişlərə yeridilməsi, müxtəlif növ hissəciklərlə örtülməsi, yalnız xərçəng hüceyrələrində aktivləşməsi üçün maskalanması və şiş hüceyrələrini mahiyyətcə IL-12 istehsal edən fabriklərə çevirən IL-12 mRNA-dan istifadə daxildir.

Pittsburgh mərkəzli Krystal Biotech-in başqa IL-12 mRNA dərmanı hazırlanmış virus daxilində IL-12 və IL-2 üçün mRNA-nı qablaşdıran inhalyasiya olunan ağciyər xərçəngi müalicəsi üçün 2024-cü ilin fevralında ABŞ FDA-dan (Qida və Dərman İdarəsi) sürətli izləmə təyinatı alıb.

Əlbəttə, Chengin inkişaf edən üç sahədə onilliklərin işi nəticəsində yaranmış inhalyasiya müalicəsi də var.