Frischer Atem für die Krebsbehandlung – Ein inhalierbares Krebsmedikament

Die Zellen des menschlichen Körpers kommunizieren ständig miteinander. Ein wichtiger Weg dieser Verständigung ist die Freisetzung kleiner kugelförmiger Strukturen, sogenannter Exosomen. Sie transportieren Fette, Proteine und genetisches Material und helfen, zahlreiche Vorgänge von Schwangerschaft und Immunreaktionen bis hin zu Herzgesundheit und Nierenfunktion zu regulieren.

Die Entstehung inhalierbarer Krebsmedikamente

Nature Nanotechnology veröffentlichte am 11. Januar 2024 eine neue Studie der Columbia University. Sie zeigte, dass diese „Nanoblasen“ eine starke Immuntherapie durch direkte Inhalation zu schwer behandelbaren Lungentumoren transportieren können.

Der Leiter der Untersuchung, Ke Cheng, Professor für Biomedizintechnik, erklärt: 

„Exosomen funktionieren wie Kurznachrichten zwischen Zellen: Sie senden und empfangen Informationen. Das Besondere an dieser Studie ist, dass Exosomen eine mRNA-basierte Therapie lokal zu Lungenkrebszellen bringen können, anders als eine systemische Chemotherapie, die Nebenwirkungen im ganzen Körper verursachen kann. Außerdem ist Inhalation vollständig nichtinvasiv. Es wird keine Pflegekraft benötigt, die für eine Infusion mit einer Nadel durch die Haut stechen muss.“

Cheng erwartet, dass Studien am Menschen innerhalb von 5 Jahren beginnen. Derzeit erregt die Untersuchung Aufmerksamkeit, weil sie Fortschritte in drei Bereichen aufzeigt, die sowohl Forschende als auch Biotechnologieunternehmen stark interessieren:

• Therapeutische Nutzung von Exosomen
• Inhalierbare Therapien für Lungenerkrankungen
• Sichere Bereitstellung einer starken Interleukin-12-Immuntherapie (IL-12)

Einzelheiten der Studie

Cheng und sein Laborteam entwickeln seit mehr als 15 Jahren Exosomen- und Stammzelltherapien. Sie erklären, dass sie sich auf Lungenkrebs konzentrieren, weil er häufig erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt wird.

„Die Sterblichkeit bei dieser Erkrankung ist hoch. Die Therapien sind unzureichend und schädigen das Organ stark.“

Das Team wollte neue Alternativen zu systemischen Therapien untersuchen. Die meisten Behandlungen werden intravenös verabreicht. Cheng glaubt jedoch, dass Exosomen, auch extrazelluläre Vesikel (EV) genannt, dies ändern könnten. 

„Einer der Vorteile von Exosomen ist, dass sie vom Körper oder von kultivierten Zellen auf natürliche Weise ausgeschieden werden. Ihre Toxizität ist gering, und sie können ihre Botschaften auf mehreren Wegen in die Zellen bringen.“

Die Wissenschaftler griffen einen Ansatz auf, der während der Pandemie öffentliche Aufmerksamkeit erhielt: Die Verwendung von Boten-RNA (mRNA), die Zellen dazu anleitet, Proteine für bestimmte Aufgaben herzustellen, darunter die Verstärkung der Immunantwort.

IL-12 gilt seit Jahren als vielversprechender therapeutischer Ansatz gegen Krebs. Frühe Studien am Menschen führten jedoch zu schweren Nebenwirkungen und mehreren Todesfällen. Forschende erproben nun neue Transportwege, die Tumorzellen gezielt erreichen und gesundes Gewebe nur gering beeinträchtigen sollen. Chengs Team verfolgte einen neuen Ansatz und verpackte die mRNA für IL-12 in Exosomen. Ein Ziel der Studie war der Vergleich der Wirksamkeit inhalierter Exosomen und Liposomen. Letztere sind künstlich hergestellte Fetttröpfchen, die ebenfalls als Wirkstoffträger erforscht werden. 

Die Frage des Teams lautete: „Welcher Ansatz transportiert IL-12 besser in die Lunge, um den Krebs zu beeinflussen, ohne Nebenwirkungen zu verursachen?“

Nachdem Labormäuse die Partikel durch die Nase eingeatmet hatten, beobachteten die Forschenden, dass Exosomen mehr mRNA zu den Krebszellen in der Lunge transportierten und Lungenkrebs mit weniger Nebenwirkungen bekämpften.

Drei Tage nach der Behandlung sahen die Forschenden, dass krebsbekämpfende T-Zellen in die Tumoren einwanderten. Dieser Effekt war bei der exosomenbasierten Behandlung stärker ausgeprägt. Außerdem führten Exosomen zur vermehrten Bildung natürlicher Killerzellen (NKCs) und Monozyten, die Krebszellen zerstören. Dies war ein Zeichen für die Aktivierung des Immunsystems.

Die Forschenden stellten zudem fest, dass die Behandlung wie eine Impfung wirkte und das Immunsystem dazu brachte, neu eingebrachte Krebszellen zu bekämpfen. Nur sehr geringe Mengen des mit Exosomen transportierten Wirkstoffs gelangten ins Blut, und die Untersuchung zeigte minimale Nebenwirkungen. Cheng erklärte außerdem, die Inhalation beeinträchtige die normale Atmung nicht.

Prof. Raghu Kalluri, Leiter der Abteilung für Krebsbiologie am MD Anderson Cancer Center und selbst Exosomenforscher, betonte, dass die Verwendung inhalierter Exosomen die Studie besonders bedeutsam mache. 

„Dies ist eine interessante Studie zum Transport technisch veränderter EV durch Inhalation zur Behandlung von Lungenkrebs. Sie liefert Einblicke in die gezielte Abgabe EV-basierter Medikamente und hat auch Bedeutung für andere Erkrankungen als Lungenkrebs.“

Welche Möglichkeiten eröffnet die Studie?

Früher als „merkwürdiges biologisches Phänomen“ oder bloßer Zellabfall betrachtet, stehen Exosomen heute im Mittelpunkt intensiver medizinischer Forschung. Sie könnten als Wirkstoffträger, zur Wundheilung und zur Behandlung verschiedener Erkrankungen von Lungenentzündungen über Herzinfarkte bis hin zu Darmstörungen dienen. Außerdem könnten sie messbare Biomarker für neue Krebstests liefern. Der exosomenbasierte ExoDx-Prostatatest ist bereits auf dem Markt.

Die stark gestiegene Exosomenforschung – von nur wenigen veröffentlichten Arbeiten Anfang der 1980er-Jahre auf inzwischen mehr als 9000 – zeigt ein besonderes Interesse am Thema Krebs. Annals of Oncology veröffentlichte 2021 einen Artikel, dem zufolge es deutlich mehr klinische Studien zu Exosomen für Krebstests und Krebstherapien gibt als für Diabetes, Herzkrankheiten oder neurologische Erkrankungen. clinicaltrials.gov zufolge sind derzeit 52 klinische Studien zur Nutzung von Exosomen für die Krebsdiagnose oder -behandlung abgeschlossen, laufen noch oder suchen Teilnehmende.

Chengs Ansatz könnte auch dazu dienen, andere Medikamente durch Inhalation in die Lunge und weitere Organe zu transportieren. 

Das Team berichtet, die Inhalation auch bei einer anderen Lungenerkrankung, der akuten Lungenschädigung, getestet zu haben.

Zu den weiteren möglichen Zielen zählen Lungenerkrankungen wie pulmonale Hypertonie. Inhalierte Exosomen könnten vermutlich über den Riechkolben ins Gehirn oder zum Herzen gelangen, das mit sauerstoffreichem Blut aus der Lunge versorgt wird.

Medikamente durch Einatmen aufnehmen

Remi Rosiere ist Dozent an der Université libre de Bruxelles in Brüssel, Belgien, und wissenschaftlicher Leiter von InhaTarget Therapeutics. Das Unternehmen entwickelt eigene Inhalationstherapien für schwere Atemwegserkrankungen. Rosiere erklärt, dass inhalierbare Krebstherapien in den USA und Europa bislang nur im Rahmen von Forschungsstudien verfügbar seien.

„Onkologen sind sehr interessiert. Wenn man den Wirkstoff am Tumor konzentriert, kann man seine Verteilung im Körper verhindern.“

Erste Forschungen zur inhalierbaren Chemotherapie begannen in den 1960er-Jahren. Sie scheiterten jedoch daran, dass die Inhalationsgeräte toxische Krebsmedikamente in der Raumluft verteilten oder nur geringe Mengen in die Lunge brachten. Neue Methoden des Wirkstofftransports sollen dies ändern. 

Rosieres Unternehmen beginnt Studien am Menschen mit einem Trockenpulverinhalator, der das Chemotherapeutikum Cisplatin zur Behandlung von Lungenkrebs enthält. Außerdem ist eine Immuntherapie gegen Lungenkrebs geplant, die in Lipidnanopartikel verpackt wird. Dabei handelt es sich um kleine Fettpartikel, die Liposomen ähneln.

Rosiere erklärt, auch Chengs Studie zeige die Vorteile des Transports mit Exosomen: „Die Daten sind sehr überzeugend. Exosomen haben ein gutes Sicherheitsprofil und können recht lange in der Lunge bleiben. So wird die Wirkstoffexposition für eine höhere Wirksamkeit verlängert, ohne Toxizität zu verursachen.“

Der Übergang von Mäusen zu Studien am Menschen wird Zeit brauchen. 

„Man muss verstehen, dass dies ein sehr frühes Stadium ist. Es wird viele Herausforderungen zu überwinden geben.“

Eine davon ist ganz praktischer Natur: Sobald sich der Wirkstoff Studien am Menschen nähere, würden die Behörden fragen, ob sich Exosomen in großen Mengen herstellen lassen, um den großen Bedarf an neuen Lungenkrebstherapien zu decken, erklärte er.

Ein neuer Weg zu einer „starken“ Krebstherapie

Die Studie der Columbia University zeigte, dass inhalierte Exosomen einen besonderen Transportweg für IL-12 bieten. Damit könnten sie helfen, ein großes Problem zu lösen, das diesen vielversprechenden Krebsbehandlungsansatz seit Jahrzehnten begleitet.

In einer Literaturübersicht von 2022 hieß es: „Einer der stärksten jemals entdeckten immuntherapeutischen Wirkstoffe“. Gemeint war IL-12, dessen schwere Nebenwirkungen in den 1980er-Jahren die Forschung zum Stillstand brachten. Neue Transportmethoden haben die fortlaufende Suche heute wieder belebt. In den Jahren 2022 und 2023 verringerten große Pharmaunternehmen wie AstraZenca, Moderna und Bristol Myers Squib ihr Engagement in der Erforschung von IL-12-Therapien. Sie überließen das Feld kleineren Biotechnologieunternehmen, die verschiedene Transportansätze entwickeln, um IL-12 beim Menschen sicher und wirksam zu machen.

Dazu gehören die direkte Injektion des Wirkstoffs in Tumoren, seine Verpackung in unterschiedliche Partikeltypen und eine Maskierung, durch die er erst in Krebszellen aktiv wird. Ein weiterer Ansatz nutzt IL-12-mRNA und verwandelt Tumorzellen praktisch in Fabriken zur Produktion von IL-12.

Ein weiteres IL-12-mRNA-Medikament von Krystal Biotech aus Pittsburgh erhielt im Februar 2024 den Fast-Track-Status der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA. Die inhalierbare Lungenkrebstherapie verpackt mRNA für IL-12 und IL-2 in einem technisch veränderten Virus.

Und natürlich gibt es auch Chengs sich weiterentwickelnde Inhalationstherapie, die aus jahrzehntelanger Arbeit in drei aufstrebenden Bereichen hervorgegangen ist.