ახალი სუნთქვა კიბოს მკურნალობაში — საინჰალაციო კიბოს წამალი

ადამიანის ორგანიზმში უჯრედები მუდმივად ურთიერთობენ. ამ კომუნიკაციის ერთ-ერთი მთავარი გზაა ეგზოსომების სახელით ცნობილი პატარა სფეროების გამოყოფა. ისინი ატარებენ ცხიმებს, ცილებსა და გენეტიკურ მასალას, რომლებიც ორსულობიდან იმუნურ რეაქციებამდე, გულის ჯანმრთელობიდან თირკმლის ფუნქციებამდე ყველაფრის რეგულირებას უწყობს ხელს.

საინჰალაციო კიბოს წამლების დაბადება

Nature Nanotechnology ჟურნალში 2024 წლის 11 იანვარს გამოქვეყნებულმა Columbia-ს უნივერსიტეტის ახალმა კვლევამ აჩვენა, რომ ამ „ნანობუშტუკებს“ შეუძლიათ ძლიერი იმუნოთერაპია უშუალოდ ინჰალაციით მიიტანონ რთულად სამკურნალო ფილტვის კიბოს სიმსივნეებამდე.

კვლევის ხელმძღვანელი, ბიოსამედიცინო ინჟინერიის პროფესორი Ke Cheng ამბობს: 

"ეგზოსომები უჯრედებს შორის მოკლე შეტყობინებებივით მუშაობს — ინფორმაციას აგზავნის და იღებს. ამ კვლევის მნიშვნელობა იმაშია, რომ ეგზოსომებს, ორგანიზმში გვერდითი მოვლენების გამომწვევი სისტემური ქიმიოთერაპიისგან განსხვავებით, mRNA-ზე დაფუძნებული მკურნალობის ფილტვის კიბოს უჯრედებამდე ადგილობრივად მიტანა შეუძლია. ინჰალაცია კი სრულიად არაინვაზიური მეთოდია. ინფუზიისთვის კანის ნემსით გასახვრეტად ექთანი არ გჭირდებათ."

Cheng მოელის, რომ ადამიანებზე კვლევები 5 წლის განმავლობაში დაიწყება. ამჟამად კვლევა ყურადღებას იქცევს, რადგან წინსვლაზე მიუთითებს სამ სფეროში, რომლებითაც მკვლევრები და ბიოტექნოლოგიური კომპანიები ინტენსიურად ინტერესდებიან:

• ეგზოსომების სამკურნალო გამოყენება
• ფილტვის დაავადებების საინჰალაციო მკურნალობა
• ძლიერი ინტერლეიკინ-12 (IL-12) იმუნოთერაპიის უსაფრთხო მიწოდება

კვლევის დეტალები

Cheng და მისი ლაბორატორიის გუნდი, რომლებიც 15 წელზე მეტია ეგზოსომურ და ღეროვანუჯრედულ თერაპიებს ავითარებენ, ამბობენ, რომ ფილტვის კიბოზე იმიტომ კონცენტრირდნენ, რომ მისი აღმოჩენა ხშირად მხოლოდ უფრო გვიან სტადიებზე ხდება.

„ამ დაავადების დროს სიკვდილიანობა მაღალია. მკურნალობები არასაკმარისია და ორგანოს ძლიერ აზიანებს.“

გუნდი აცხადებს, რომ სისტემური მკურნალობის ახალი ალტერნატივების შესწავლა სურთ. მკურნალობების უმეტესობა ინტრავენურად ტარდება, თუმცა Cheng ფიქრობს, რომ ეგზოსომებს — რომლებსაც უჯრედგარე ვეზიკულებსაც (EV) უწოდებენ — ამ მდგომარეობის შეცვლა შეუძლიათ. 

„ეგზოსომების ერთ-ერთი უპირატესობა ისიცაა, რომ მათ ორგანიზმი ან კულტივირებული უჯრედები ბუნებრივად გამოყოფს. მათი ტოქსიკურობა დაბალია და უჯრედებისთვის შეტყობინების გადაცემის ერთზე მეტი გზა არსებობს.“

მეცნიერებმა განიხილეს მიდგომა, რომელმაც პანდემიის დროს საზოგადოების ყურადღება მიიპყრო: მესენჯერული RNA-ს (mRNA) გამოყენება, რომელიც უჯრედებს ცილების წარმოებისკენ მიმართავს სხვადასხვა ამოცანისთვის, მათ შორის იმუნური პასუხის გასაძლიერებლად.

IL-12 წლებია კიბოს წინააღმდეგ იმედისმომცემი სამკურნალო საშუალებაა, მაგრამ ადამიანებზე ადრეულმა კვლევებმა სერიოზული გვერდითი მოვლენები და რამდენიმე სიკვდილი გამოიწვია. მკვლევრები ახლა მიწოდების ახალ მეთოდებს ცდიან, რომლებიც სიმსივნურ უჯრედებს უმიზნებს და ჯანმრთელ ქსოვილზე მცირე გავლენას ახდენს. Cheng-ის გუნდმა კი ახალი მიდგომა გამოიყენა და IL-12-ის mRNA ეგზოსომებში მოათავსა. კვლევის ერთ-ერთი მიზანი საინჰალაციო ეგზოსომებისა და ლიპოსომების ეფექტიანობის შედარებაც იყო. ლიპოსომები ინჟინერიის გზით შექმნილი ცხიმის წვეთებია, რომლებსაც წამლის გადამტანებადაც იკვლევენ. 

გუნდის შეკითხვაა: "რომელი იმუშავებს უკეთ IL-12-ის ფილტვებში მისაწოდებლად, რათა კიბოზე იმოქმედოს გვერდითი მოვლენების გამოწვევის გარეშე"

მას შემდეგ, რაც ლაბორატორიულმა თაგვებმა ნაწილაკები ცხვირით ჩაისუნთქეს, მკვლევრებმა შენიშნეს, რომ ეგზოსომებმა ფილტვებში კიბოს უჯრედებამდე მეტი mRNA მიიტანა და ფილტვის კიბოს ნაკლები გვერდითი მოვლენით ებრძოდა.

მკურნალობიდან სამი დღის შემდეგ მკვლევრებმა სიმსივნეებში კიბოს წინააღმდეგ მებრძოლი T უჯრედების მოზღვავება დაინახეს; ეგზოსომებზე დაფუძნებული მკურნალობისას ეს დონე უფრო მაღალი იყო. ეგზოსომებმა აგრეთვე კიბოს გამანადგურებელი ბუნებრივი მკვლელი უჯრედებისა (NKCs) და მონოციტების უფრო მეტი წარმოქმნა გამოიწვია, რაც იმუნური სისტემის გააქტიურების ნიშანი იყო.

მკვლევრებმა ისიც აღმოაჩინეს, რომ მკურნალობა ვაქცინასავით მოქმედებდა და იმუნურ სისტემას ახლად შემოტანილ კიბოებთან საბრძოლველად ამზადებდა. ეგზოსომით გადატანილი წამლის ძალიან მცირე ნაწილი ჟონავდა სისხლში და კვლევამ მინიმალური გვერდითი მოვლენები გამოიწვია. Cheng-მა ასევე თქვა, რომ ინჰალაცია ნორმალურ სუნთქვაზე არ მოქმედებდა.

MD Anderson-ის კიბოს ცენტრის კიბოს ბიოლოგიის განყოფილების ხელმძღვანელმა და ეგზოსომების მკვლევარმა, პროფესორმა Raghu Kalluri-მ თქვა, რომ კვლევის მნიშვნელობას საინჰალაციო ეგზოსომების გამოყენება განაპირობებს. 

„ეს საინტერესო კვლევაა, რომელიც ფილტვის კიბოს სამკურნალოდ შექმნილი EV-ების ინჰალაციურ მიწოდებას იკვლევს, EV-ზე დაფუძნებული წამლების ფოკუსირებული მიწოდების შესახებ ხედვებს გვთავაზობს და ფილტვის კიბოს გარდა სხვა დაავადებებისთვისაც გამოსადეგ დასკვნებს იძლევა.“

კვლევის მიერ გაღებული კარები

ოდესღაც „უცნაურ ბიოლოგიურ მოვლენად“ ან უბრალოდ უჯრედულ ნარჩენად მიჩნეული ეგზოსომები ახლა ინტენსიური სამედიცინო კვლევის საგანია. ამის მიზეზია მათი პოტენციალი, იყოს წამლის გადამტანი, ჭრილობის შეხორცების საშუალება, პნევმონიიდან გულის შეტევამდე და ნაწლავის დარღვევებამდე ყველაფრის სამკურნალო საშუალება, აგრეთვე გაზომვადი ბიომარკერი, რომელმაც კიბოს ახალი ტესტების შექმნა შეიძლება განაპირობოს. ეგზოსომებზე დაფუძნებული პროსტატის კიბოს ტესტი ExoDx პროსტატის ტესტი უკვე ხელმისაწვდომია ბაზარზე.

ეგზოსომების კვლევების მკვეთრი ზრდა — გამოქვეყნებული კვლევები 1980-იანი წლების დასაწყისში მხოლოდ რამდენიმე იყო, ახლა კი მათი რაოდენობა 9000-ს აჭარბებს — კიბოზე განსაკუთრებულად კონცენტრირებულ ინტერესს აჩვენებს. Annals of Oncology ჟურნალში 2021 წელს გამოქვეყნებული სტატიის მიხედვით, კიბოს ტესტებსა და მკურნალობაში ეგზოსომების კლინიკური კვლევები ბევრად მეტია, ვიდრე დიაბეტის, გულის დაავადებების ან ნევროლოგიური მდგომარეობებისთვის ჩატარებული კვლევები. clinicaltrials.gov-ის მიხედვით, ამჟამად დასრულებულია, მიმდინარეობს ან მონაწილეებს ეძებს 52 კლინიკური კვლევა, რომლებშიც ეგზოსომები კიბოს დიაგნოსტიკის ან მკურნალობისთვის გამოიყენება.

Cheng-ის მიდგომის თანახმად, სხვა წამლების ინჰალაციით ფილტვებსა და სხვა ორგანოებამდე მიტანაც შეიძლება. 

გუნდი აცხადებს, რომ ინჰალაციას ფილტვის სხვა ტიპის დაავადებისთვის, ფილტვის მწვავე დაზიანებისთვის ცდის.

სხვა პოტენციურ სამიზნეებში ფილტვის პრობლემებია, მაგალითად, ფილტვის ჰიპერტენზია. ჩასუნთქულმა ეგზოსომებმა შესაძლოა ყნოსვის ბოლქვის მეშვეობით ტვინამდე ან გულამდე მიაღწიოს, რომელიც ფილტვებიდან ჟანგბადით გამდიდრებულ სისხლს იღებს.

წამლის ჩასუნთქვით მიღება

Remi Rosiere, ბელგიაში, ბრიუსელის Université libre de Bruxelles-ის ლექტორი და მძიმე სასუნთქი გზების დაავადებებისთვის საკუთარი საინჰალაციო მკურნალობების შემქმნელი InhaTarget Therapeutics-ის მთავარი სამეცნიერო ხელმძღვანელი, ამბობს, რომ ამ დრომდე აშშ-სა თუ ევროპაში კვლევების ფარგლებს გარეთ საინჰალაციო კიბოს მკურნალობები არ არსებობს.

„ონკოლოგები ძალიან დაინტერესებულნი არიან. თუ წამალს სიმსივნის ადგილას კონცენტრირებულად მიიტანთ, ორგანიზმში მისი გავრცელების აღკვეთა შეგიძლიათ.“

საინჰალაციო ქიმიოთერაპიის პირველი კვლევები 1960-იან წლებში დაიწყო, მაგრამ წარუმატებელი აღმოჩნდა, რადგან სასუნთქი მოწყობილობები ტოქსიკურ კიბოს წამლებს ჰაერში ფანტავდა ან ფილტვებში მხოლოდ მცირე რაოდენობის მიტანა შეეძლო. წამლის მიწოდების ახალი ტექნიკები ამის შეცვლას ისახავს მიზნად. 

Rosiere-ის კომპანია ადამიანებზე კვლევებს იწყებს ფილტვის კიბოსთვის შექმნილი მშრალი ფხვნილის ინჰალატორით, რომელიც ქიმიოთერაპიულ წამალს, cisplatin-ს შეიცავს. ასევე იგეგმება ფილტვის კიბოს იმუნოთერაპია, რომელიც მოთავსებულია ლიპიდურ ნანონაწილაკებში — ლიპოსომების მსგავს პატარა ცხიმოვან ნაწილაკებში.

Rosiere ამბობს, რომ Cheng-ის კვლევაც ეგზოსომების მიწოდების უპირატესობებს აჩვენებს: „მონაცემები საკმაოდ დამაჯერებელია. ეგზოსომებს უსაფრთხოების კარგი პროფილი აქვს და ფილტვებში საკმაოდ დიდხანს დარჩენა შეუძლია. ეს ტოქსიკურობის გამოწვევის გარეშე ზრდის წამალთან ექსპოზიციის ხანგრძლივობას უფრო მეტი ეფექტიანობისთვის.“

თაგვებიდან ადამიანებზე კვლევებზე გადასვლას დრო დასჭირდება. 

„უნდა გესმოდეთ, რომ ეს ძალიან ადრეული ეტაპია. გადასალახი ბევრი სირთულე იქნება.“

მან თქვა, რომ ერთ-ერთი სირთულე სრულიად პრაქტიკულია: თუ წამალი ადამიანებზე კვლევებს მიუახლოვდება, მარეგულირებლები იკითხავენ, შესაძლებელია თუ არა ეგზოსომების დიდი რაოდენობით წარმოება ფილტვის კიბოს ახალ მკურნალობებზე დიდი მოთხოვნის დასაკმაყოფილებლად.

ახალი გზა კიბოს „ძლიერი“ მკურნალობისთვის

Columbia-ს უნივერსიტეტის კვლევამ აჩვენა, რომ საინჰალაციო ეგზოსომები IL-12-ის მიწოდების უნიკალური მეთოდია და შეიძლება დაეხმაროს იმ დიდი პრობლემის გადაჭრას, რომელიც კიბოს ამ იმედისმომცემ მკურნალობას ათწლეულებია თან სდევს.

2022 წლის ლიტერატურის მიმოხილვაში „ოდესმე აღმოჩენილ ერთ-ერთ ყველაზე ძლიერ იმუნოთერაპიულ აგენტად“ დასახელებულმა IL-12-მა, 1980-იან წლებში სერიოზული გვერდითი მოვლენები გამოავლინა, რომლებმაც კვლევები შეაჩერა. მიმდინარე ძიება დღეს მიწოდების ახალმა მეთოდებმა გაააქტიურა. 2022 და 2023 წლებში დიდმა ფარმაცევტულმა კომპანიებმა, როგორებიცაა AstraZenca, Moderna და Bristol Myers Squib, IL-12-ის სამკურნალო კვლევებში მონაწილეობა შეამცირეს და სფერო პატარა ბიოტექნოლოგიურ კომპანიებს დაუტოვეს, რომლებიც IL-12-ის ადამიანებში უსაფრთხოდ და ეფექტიანად გამოსაყენებლად მიწოდების სხვადასხვა მიდგომაზე მუშაობენ.

მათ შორისაა წამლის პირდაპირ სიმსივნეში შეყვანა, სხვადასხვა ტიპის ნაწილაკებით დაფარვა, მხოლოდ კიბოს უჯრედებში გასააქტიურებლად მისი შენიღბვა და IL-12-ის mRNA-ს გამოყენება, რომელიც სიმსივნურ უჯრედებს არსებითად IL-12-ის მწარმოებელ ქარხნებად აქცევს.

პიტსბურგში დაფუძნებული Krystal Biotech-ის სხვა IL-12 mRNA წამალმა, საინჰალაციო ფილტვის კიბოს მკურნალობისთვის, 2024 წლის თებერვალში აშშ-ის FDA-სგან (სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) სწრაფი განხილვის სტატუსი მიიღო. ის ინჟინერიით შექმნილ ვირუსში IL-12-ისა და IL-2-ის mRNA-ს ათავსებს.

და, რა თქმა უნდა, არსებობს Cheng-ის საინჰალაციო მკურნალობაც, რომელიც სამ განვითარებად სფეროში ათწლეულების მუშაობის შედეგია.