نفسی تازه در درمان سرطان – داروی استنشاقی سرطان

سلول‌های بدن انسان پیوسته با یکدیگر در ارتباط‌اند. یکی از راه‌های اصلی این ارتباط، آزادسازی کره‌های کوچکی به نام اگزوزوم است که چربی‌ها، پروتئین‌ها و مواد ژنتیکی را حمل می‌کنند و به تنظیم همه‌چیز، از بارداری تا پاسخ‌های ایمنی و از سلامت قلب تا عملکرد کلیه، کمک می‌کنند.

پیدایش داروهای استنشاقی سرطان

Nature Nanotechnology مجله‌ای است که مطالعه جدید دانشگاه کلمبیا در 11 ژانویه 2024 در آن منتشر شد؛ این مطالعه نشان داد که این «نانوحباب‌ها» می‌توانند ایمنی‌درمانی قدرتمند را از راه استنشاق، مستقیماً به تومورهای سرطان ریه با درمان دشوار برسانند.

پروفسور مهندسی زیست‌پزشکی Ke Cheng، سرپرست پژوهش، می‌گوید: 

"اگزوزوم‌ها مانند پیامک میان سلول‌ها عمل می‌کنند و اطلاعات می‌فرستند و دریافت می‌کنند. اهمیت این مطالعه در آن است که اگزوزوم‌ها می‌توانند درمان مبتنی بر mRNA را به‌صورت موضعی به سلول‌های سرطان ریه برسانند؛ برخلاف شیمی‌درمانی سیستمیک که می‌تواند در بدن عوارض جانبی ایجاد کند. استنشاق نیز روشی کاملاً غیرتهاجمی است. به پرستاری نیاز ندارید که برای تزریق سرم پوست شما را با سوزن سوراخ کند."

Cheng انتظار دارد کارآزمایی‌های انسانی طی 5 سال آغاز شوند. فعلاً این مطالعه جلب توجه کرده است، زیرا به پیشرفت در سه حوزه اشاره دارد که هم پژوهشگران و هم شرکت‌های زیست‌فناوری علاقه زیادی به آن‌ها نشان می‌دهند:

• کاربردهای درمانی اگزوزوم‌ها
• درمان‌های استنشاقی برای بیماری‌های ریه
• رساندن ایمن ایمنی‌درمانی قدرتمند اینترلوکین-12 (IL-12)

جزئیات مطالعه

Cheng و گروه آزمایشگاهی او که بیش از 15 سال است درمان‌های اگزوزومی و سلول بنیادی توسعه می‌دهند، می‌گویند به این دلیل بر سرطان ریه تمرکز کرده‌اند که این بیماری معمولاً در مراحل پیشرفته‌تر شناسایی می‌شود.

«میزان مرگ در این بیماری بالا است. درمان‌ها ناکافی‌اند و به اندام آسیب زیادی می‌رسانند.»

گروه می‌گوید می‌خواستند جایگزین‌های تازه‌ای برای درمان‌های سیستمیک بررسی کنند. بیشتر درمان‌ها به‌صورت وریدی داده می‌شوند، اما Cheng فکر می‌کند اگزوزوم‌ها — که وزیکول‌های خارج‌سلولی (EV) نیز نامیده می‌شوند — می‌توانند این وضعیت را تغییر دهند. 

«یکی از مزیت‌های اگزوزوم‌ها این است که به‌طور طبیعی توسط سلول‌های بدن یا سلول‌های کشت‌شده ترشح می‌شوند. سمیت آن‌ها پایین است و بیش از یک راه برای رساندن پیامشان به سلول‌ها وجود دارد.»

دانشمندان رویکردی را بررسی کردند که در دوران همه‌گیری توجه عمومی را جلب کرد: استفاده از RNA پیام‌رسان (mRNA) که سلول‌ها را به تولید پروتئین برای وظایفی از جمله تقویت پاسخ ایمنی هدایت می‌کند.

IL-12 سال‌ها درمانی امیدبخش علیه سرطان بوده است، اما کارآزمایی‌های اولیه انسانی عوارض جانبی جدی و چند مورد مرگ ایجاد کردند. اکنون پژوهشگران روش‌های رسانش تازه‌ای را می‌آزمایند که با اثر کمتر بر بافت سالم، سلول‌های تومور را هدف می‌گیرند. گروه Cheng با رویکردی تازه، mRNA مربوط به IL-12 را در اگزوزوم‌ها قرار داد. یکی دیگر از اهداف مطالعه، مقایسه اثربخشی اگزوزوم‌های استنشاقی و لیپوزوم‌ها بود؛ لیپوزوم‌ها قطره‌های چربی مهندسی‌شده‌ای هستند که آن‌ها نیز به‌عنوان حامل دارو بررسی می‌شوند. 

پرسش گروه این بود: " کدام‌یک برای رساندن IL-12 به ریه‌ها به‌منظور اثر گذاشتن بر سرطان بدون ایجاد عوارض جانبی، بهتر عمل می‌کند"

پس از آنکه موش‌های آزمایشگاهی ذرات را از راه بینی استنشاق کردند، پژوهشگران مشاهده کردند که اگزوزوم‌ها mRNA بیشتری به سلول‌های سرطانی ریه می‌رسانند و با عوارض جانبی کمتر با سرطان ریه مبارزه می‌کنند.

سه روز پس از درمان، پژوهشگران هجوم سلول‌های T مبارزه‌کننده با سرطان به داخل تومورها را دیدند؛ این میزان در درمان مبتنی بر اگزوزوم بیشتر بود. همچنین اگزوزوم‌ها موجب تشکیل بیشتر سلول‌های کشنده طبیعی (NKCs) و مونوسیت‌ها شدند که سرطان را از بین می‌برند؛ این نشانه‌ای از فعال شدن سیستم ایمنی بود.

پژوهشگران همچنین دریافتند که درمان مانند یک واکسن عمل می‌کند و سیستم ایمنی را برای مبارزه با سرطان‌های تازه واردشده به کار می‌اندازد. مقدار بسیار کمی از داروی حمل‌شده با اگزوزوم به خون نشت کرد و مطالعه عوارض جانبی ناچیزی ایجاد کرد. Cheng همچنین گفت استنشاق بر تنفس عادی تأثیر نمی‌گذارد.

پروفسور Raghu Kalluri، رئیس بخش زیست‌شناسی سرطان مرکز سرطان MD Anderson و پژوهشگر اگزوزوم، گفت آنچه مطالعه را مهم می‌کند استفاده از اگزوزوم‌های استنشاقی است. 

«این مطالعه جالب، رسانش تنفسی EVهای مهندسی‌شده برای درمان سرطان ریه را بررسی می‌کند، دیدگاه‌هایی درباره رسانش متمرکز داروهای مبتنی بر EV ارائه می‌دهد و برای بیماری‌هایی غیر از سرطان ریه نیز پیامدهایی دارد.»

درهایی که مطالعه گشود

اگزوزوم‌ها که زمانی «پدیده زیستی عجیبی» دیده می‌شدند یا صرفاً پسماند سلولی به شمار می‌رفتند، اکنون موضوع پژوهش‌های گسترده پزشکی هستند؛ زیرا ظرفیت حمل دارو، ترمیم زخم و درمان بیماری‌های گوناگون از ذات‌الریه تا حمله قلبی و اختلالات روده، و نیز تبدیل شدن به نشانگرهای زیستی قابل‌اندازه‌گیری برای آزمایش‌های جدید سرطان را دارند. آزمایش سرطان پروستات مبتنی بر اگزوزوم، آزمایش پروستات ExoDx هم‌اکنون در بازار موجود است.

رشد انفجاری پژوهش‌های اگزوزوم — تعداد مطالعات منتشرشده از تنها چند مورد در اوایل دهه 1980 به بیش از 9000 رسیده است — نشان‌دهنده توجهی به‌ویژه متمرکز بر سرطان است. Annals of Oncology مجله‌ای است که طبق مقاله منتشرشده در آن در سال 2021، کارآزمایی‌های بالینی اگزوزوم‌ها در آزمایش‌ها و درمان‌های سرطان بسیار بیشتر از کارآزمایی‌های مربوط به دیابت، بیماری قلبی یا اختلالات عصبی هستند. clinicaltrials.gov گزارش می‌کند که در حال حاضر 52 کارآزمایی بالینی استفاده از اگزوزوم‌ها در تشخیص یا درمان سرطان تکمیل شده، در حال اجرا یا در حال جذب شرکت‌کننده هستند.

رویکرد Cheng می‌تواند برای رساندن داروهای دیگر به ریه‌ها و اندام‌های دیگر از راه استنشاق نیز استفاده شود. 

گروه می‌گوید استنشاق را برای آسیب حاد ریه، نوع دیگری از بیماری ریه، آزمایش کرده است.

دیگر اهداف بالقوه شامل مشکلات ریوی مانند پرفشاری خون ریوی هستند. اگزوزوم‌های استنشاق‌شده ممکن است از طریق پیاز بویایی به مغز یا به قلبی برسند که خون اکسیژن‌دار را از ریه‌ها دریافت می‌کند.

دریافت دارو با استنشاق

Remi Rosiere، مدرس Université libre de Bruxelles در بروکسل بلژیک و مدیر ارشد علمی شرکت InhaTarget Therapeutics که درمان‌های استنشاقی خود را برای بیماری‌های شدید تنفسی توسعه می‌دهد، می‌گوید تاکنون درمان‌های استنشاقی سرطان خارج از مطالعات پژوهشی در آمریکا یا اروپا موجود نیستند.

«انکولوژیست‌ها بسیار علاقه‌مندند. اگر دارو را در محل تومور متمرکز کنید، می‌توانید از پخش شدن آن در بدن جلوگیری کنید.»

نخستین پژوهش‌ها درباره شیمی‌درمانی استنشاقی در دهه 1960 آغاز شد، اما شکست خوردند؛ زیرا دستگاه‌های استنشاقی داروهای سمی سرطان را در هوا پخش می‌کردند یا فقط مقدار کمی از آن‌ها را به ریه‌ها می‌رساندند. روش‌های جدید رسانش دارو قصد دارند این وضعیت را تغییر دهند. 

شرکت Rosiere کارآزمایی‌های انسانی یک استنشاق‌گر پودر خشک حاوی داروی شیمی‌درمانی سرطان ریه، سیس‌پلاتین را آغاز می‌کند. همچنین یک درمان ایمنی‌درمانی برای سرطان ریه برنامه‌ریزی شده است که در نانوذرات لیپیدی قرار می‌گیرد؛ این نانوذرات ذرات کوچک چربی شبیه لیپوزوم‌ها هستند.

Rosiere می‌گوید مطالعه Cheng نیز مزایای رساندن اگزوزوم‌ها را نشان می‌دهد: «داده‌ها بسیار قانع‌کننده‌اند. اگزوزوم‌ها ویژگی ایمنی خوبی دارند و می‌توانند مدت نسبتاً طولانی در ریه بمانند. این امر بدون ایجاد سمیت، زمان مواجهه با دارو را برای اثربخشی بیشتر طولانی می‌کند.»

گذار از موش‌ها به کارآزمایی‌های انسانی زمان می‌برد. 

«باید درک کنید که این مرحله بسیار ابتدایی است. چالش‌های زیادی برای غلبه کردن وجود خواهد داشت.»

یکی از این چالش‌ها کاملاً عملی است: او گفت اگر دارو به مرحله کارآزمایی انسانی نزدیک شود، نهادهای نظارتی خواهند پرسید آیا می‌توان اگزوزوم‌ها را در مقیاس بزرگ تولید کرد تا تقاضای زیاد برای درمان‌های تازه سرطان ریه برآورده شود.

مسیری تازه در درمان «قدرتمند» سرطان

مطالعه دانشگاه کلمبیا نشان داد اگزوزوم‌های استنشاقی روشی منحصربه‌فرد برای رسانش IL-12 هستند و می‌توانند به حل مشکل بزرگی کمک کنند که دهه‌ها این درمان امیدبخش سرطان را با دشواری روبه‌رو کرده است.

در یک مرور منابع در سال 2022، «یکی از قدرتمندترین عوامل ایمنی‌درمانی که تاکنون کشف شده‌اند» توصیفی بود که برای IL-12, به کار رفت؛ اما عوارض جانبی جدی آن در دهه 1980 پژوهش‌ها را متوقف کرد. جست‌وجوی ادامه‌دار امروز با روش‌های تازه رسانش دوباره جان گرفته است. در سال‌های 2022 و 2023، شرکت‌های بزرگ دارویی مانند AstraZenca، Moderna و Bristol Myers Squib مشارکت خود را در پژوهش‌های درمانی IL-12 کاهش دادند و این حوزه را به شرکت‌های کوچک‌تر زیست‌فناوری سپردند که بر رویکردهای گوناگون رسانش دارو برای ایمن و مؤثر کردن IL-12 در انسان کار می‌کنند.

این رویکردها شامل تزریق مستقیم دارو به تومورها، پوشاندن آن با انواع ذرات، پوشش‌گذاری دارو برای فعال شدن فقط در سلول‌های سرطانی، و استفاده از mRNA مربوط به IL-12 است که سلول‌های تومور را عملاً به کارخانه‌های تولید IL-12 تبدیل می‌کند.

داروی دیگری از نوع mRNA مربوط به IL-12 از شرکت Krystal Biotech مستقر در پیتسبرگ، در فوریه 2024 برای یک درمان استنشاقی سرطان ریه که mRNA مربوط به IL-12 و IL-2 را در یک ویروس مهندسی‌شده بسته‌بندی می‌کند، از FDA آمریکا (سازمان غذا و دارو) عنوان مسیر سریع دریافت کرد.

و البته درمان استنشاقی Cheng نیز وجود دارد که حاصل دهه‌ها کار در سه حوزه در حال رشد است.