نظام علاج Ipilimumab (Yervoy) وNivolumab (Opdivo)

ما Ipilimumab وNivolumab؟

Ipilimumab وNivolumab مثبّطان مختلفان لنقاط التفتيش المناعية، يُستخدمان لتعزيز الجهاز المناعي وزيادة استجابته ضد الخلايا الورمية.

• Ipilimumab مثبّط CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4).
• Nivolumab مثبّط مستقبِل PD-1 (programmed death-1).

يُعطى هذان الدواءان عادةً معًا لإحداث استجابة مناعية تآزرية.

---

آلية العمل

Ipilimumab (مثبّط CTLA-4)

• يؤثر في المرحلة المبكرة لتنشيط الخلايا التائية.
• CTLA-4 مستقبِل على سطح الخلية التائية يوقف الاستجابة المناعية بتثبيط إشارات التحفيز المشترك.
• يثبّط Ipilimumab مستقبِل CTLA-4، فيتيح تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها.
• وهكذا يدخل مزيد من الخلايا التائية المضادة للورم إلى الدورة الدموية.

Nivolumab (مثبّط PD-1)

• يتيح للخلايا التائية الحفاظ على نشاطها في الأنسجة المحيطية، وخصوصًا البيئة الورمية الدقيقة.
• يوجد PD-1 على سطح الخلايا التائية النشطة، ويثبّط الخلية عند تفاعله مع ربيطته PD-L1.
• بتثبيط PD-1 يحمي Nivolumab الخلية التائية من الاستماتة أو التعطيل في البيئة الورمية الدقيقة.

التأثير التآزري للتركيبة

• بينما يزيد Ipilimumab تكاثر الخلايا التائية في العقد اللمفاوية،
• يتيح Nivolumab بقاء هذه الخلايا فعالة في المحيط (منطقة الورم).
• قد تحقق هذه الاستجابة المناعية المزدوجة انحسارًا للورم أكبر من العلاج المنفرد.

---

استطبابات الاستخدام

الميلانوما الخبيثة

• الاستطباب: تُستخدم لعلاج الميلانوما في المرحلة III (غير القابلة للاستئصال) والمرحلة IV (النقيليّة).
• الدليل السريري: أظهرت دراسة CheckMate-067 تفوق تركيبة Ipilimumab + Nivolumab على Nivolumab أو Ipilimumab منفردين من حيث البقاء دون تقدم المرض (PFS) والبقاء الكلي (OS).
• هدف الاستخدام: تقليل العبء الورمي وإطالة البقاء وتحقيق استجابة مناعية طويلة الأمد.

سرطان الخلايا الكلوية (سرطان الكلى)

• الاستطباب: تُستخدم كعلاج خط أول لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية النقيلي (RCC) المشخّص حديثًا، وخاصة ذوي الخطورة المتوسطة أو السيئة وفق مقياس IMDC.
• الدليل السريري: أظهرت دراسة CheckMate-214 أن تركيبة ipi+nivo تحقق فائدة في البقاء ومعدل استجابة موضوعية أكبر.

سرطان الرئة غير صغير الخلايا

• الاستطبابات: كتركيبة دون كيميائي لدى مرضى المرحلة IV ذوي تعبير PD-L1 الورمي ≥1%.
• نظام CheckMate-9LA: تركيبة Ipilimumab + Nivolumab مع كيميائي قصير الأمد (2 دورة قائمة على البلاتين).
• الدليل السريري: أظهرت دراستا CheckMate-227 وCheckMate-9LA فائدة في البقاء لهذه التركيبة، خاصة لدى المرضى ذوي التعبير المرتفع لـPD-L1.
• هدف الاستخدام: تجنب العلاج الكيميائي أو تعزيز الاستجابة المناعية المبكرة.

ورم المتوسطة الجنبي الخبيث

• الاستطباب: كعلاج خط أول لمرضى ورم المتوسطة الجنبي الخبيث المشخّص حديثًا وغير القابل للاستئصال.
• الدليل السريري: أظهرت دراسة CheckMate-743 بقاءً كليًا أطول لهذه التركيبة مقارنة بالكيميائي القائم على البلاتين.
• ملاحظة: ظهرت فائدة أوضح خصوصًا في النمط النسيجي الظهاري.

سرطان القولون والمستقيم (MSI-H / dMMR)

• الاستطباب: كعلاج خط أول لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذوي عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع (MSI-H) أو خلل إصلاح عدم التطابق (dMMR).
• الدليل السريري: في دراسة CheckMate-142، كان معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) لتركيبة ipi+nivo مرتفعًا، ولوحظت مدة استجابة مستديمة (DOR).
• هدف الاستخدام: تعزيز الاستجابة المناعية وضبط المرض كبديل للكيميائي.

سرطان الخلايا الكبدية (HCC)

• الاستطباب: في الخط الثاني أو ما بعده لدى مرضى HCC المتقدم الذين تلقوا علاجًا جهازيًا سابقًا، مثل Sorafenib.
• الدليل السريري: حصلت على موافقة معجّلة من FDA ضمن دراسة CheckMate-040.
• ملاحظة: تُفضَّل التركيبة خصوصًا لدى المرضى ذوي الوظيفة الكبدية الجيدة من فئة Child-Pugh A.

سرطان بطانة الرحم (MSI-H / dMMR)

• الاستطباب: لدى مرضى سرطان بطانة الرحم المتقدم أو الناكس، ذوي خلل إصلاح عدم التطابق (dMMR) أو عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع (MSI-H).
• الأساس السريري: رغم أن Ipilimumab + Nivolumab أقل شيوعًا من تركيبة Pembrolizumab + Lenvatinib، فإنه موجود أيضًا في الدراسات كبديل.
• الوضع: استطباب موصى به في NCCN، لكنه ما يزال أكثر حضورًا في الدراسات السريرية بسبب محدودية البيانات.

---

مجال الجرعة

الميلانوما الخبيثة

مرحلة التحريض (4 دورات):

• Nivolumab: 1 mg/kg IV كل 3 أسابيع
• Ipilimumab: 3 mg/kg IV كل 3 أسابيع

مرحلة الصيانة:

• Nivolumab: 240 mg IV كل 2 أسبوع أو 480 mg IV كل 4 أسابيع (حتى 12 شهرًا)

 خصائص المريض المفضَّل:

• مرضى شباب بحالة أداء جيدة (ECOG 0–1)
• مرضى يحتاجون استجابة سريعة ولديهم نقائل حشوية واسعة
• ميلانوما ذات عبء ورمي مرتفع
• وجود نقائل دماغية (بشروط معينة)

سرطان الخلايا الكلوية (mRCC)

التحريض (4 دورات):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV كل 3 أسابيع
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV كل 3 أسابيع

الصيانة:

• Nivolumab: 240 mg IV كل 2 أسبوع أو 480 mg IV كل 4 أسابيع

خصائص المريض المفضَّل:

• مقياس IMDC: خطورة متوسطة أو سيئة (≥1 عامل خطورة)
• توقع بقاء طويل وحالة أداء جيدة (ECOG 0–1)
• من لم يتلقوا علاج السيتوكينات كالإنترفيرون
• حالات ذات نقائل حشوية متوقع لها استجابة سريعة

سرطان الرئة غير صغير الخلايا (سرطان الرئة النقيلي)

a) بروتوكول CheckMate-227 (لمرضى PD-L1 ≥ 1%):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV كل 2 أسبوع
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV كل 6 أسابيع

b) بروتوكول CheckMate-9LA (كيميائي + مناعي):

• 2 دورة كيميائي قائم على البلاتين +
• Nivolumab: 360 mg IV كل 3 أسابيع
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV كل 6 أسابيع

خصائص المريض المفضَّل:

• ذوو تعبير PD-L1 ≥1% (إذا كانوا غير مناسبين للكيميائي)
• مرضى NSCLC دون طفرات جينية مثل EGFR وALK
• خصوصًا ذوو المسار السريري العدواني المحتاجون استجابة سريعة (خيار CheckMate-9LA)
• حالة أداء جيدة مناسبة للمناعة (ECOG 0–1)

ورم المتوسطة الجنبي الخبيث

• Nivolumab: 3 mg/kg IV كل 2 أسبوع
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV كل 6 أسابيع
• مدة العلاج: 2 سنة أو حتى تقدم المرض

خصائص المريض المفضَّل:

• ذوو النمط النسيجي الظهاري (استجابة أفضل)
• شباب أو متوسطو العمر بحالة أداء جيدة
• من لا يرغبون بالكيميائي أو يواجهون مشكلات في تحمله
• مرضى دون تشمع وبوظيفة رئوية كافية

سرطان القولون والمستقيم (MSI-H/dMMR)

التحريض (4 دورات):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV كل 2 أسبوع
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV كل 6 أسابيع

الصيانة:

• Nivolumab وحده كل 2 أو 4 أسابيع حتى التقدم

خصائص المريض المفضَّل:

• حالات نقيليّة ذات بيولوجيا ورمية MSI-H أو dMMR
• من لم يتلقوا كيميائيًا سابقًا أو غير المناسبين له
• احتمال استجابة مناعية مرتفع ودون تقدم سريع
• حالة أداء جيدة ودون مرض أمعاء التهابي

سرطان الخلايا الكبدية (HCC)

مخطط الجرعة: (بروتوكول CheckMate-040)

• Ipilimumab: 3 mg/kg IV كل 3 أسابيع (إجمالًا 4 جرعات)
• Nivolumab: 1 mg/kg IV كل 3 أسابيع (طوال التحريض)

الصيانة:

• Nivolumab 240 mg IV كل 2 أسبوع

خصائص المريض المفضَّل:

• مرضى بوظيفة كبدية من فئة Child-Pugh A
• تقدم بعد Sorafenib أو Lenvatinib
• ECOG 0–1، مع تثبيط التهاب الكبد B/C النشط
• دون خثار الوريد البابي أو مع خثار محدود

سرطان بطانة الرحم (MSI-H/dMMR)

مخطط الجرعة (في الدراسات السريرية):

• Nivolumab: 240 mg IV كل 2 أسبوع
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV كل 6 أسابيع

(مدة العلاج حتى تقدم المرض أو السمية)

خصائص المريض المفضَّل:

• مرضى ذوو نمط جزيئي MSI-H أو dMMR
• تقدم بعد العلاج الكيميائي
• عدم الاستجابة للعلاج الهرموني
• حالة أداء جيدة ودون سابقة مرض مناعي ذاتي

---

فئات المرضى التي ينبغي عدم تفضيل التركيبة لها

• مرض مناعي ذاتي نشط، مثل الذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الأمعاء الالتهابي
• مرضى سبق لهم زرع عضو (خطر الرفض)
• ECOG ≥ 2 (حالة أداء ضعيفة)
• سابقة أثر جانبي مناعي خطير

---

تعويض SGK 

تُعوَّض في تركيا من SGK (مؤسسة الضمان الاجتماعي) في 4 استطبابات.

الميلانوما الخبيثة (الخط الأول) 

• متقدمة موضعيًا غير قابلة للاستئصال أو نقيليّة
• ECOG 0-1 
• تُعوَّض 4 جرعات من Ipilimumab كحد أقصى. 
• لا يُعوَّض العلاج المناعي مجددًا بعد التقدم. 

سرطان الخلايا الكلوية (سرطان الكلى) - الخط الأول

• سرطان الخلايا الكلوية النقيلي 
• خطورة IMDC متوسطة/سيئة، وKarnofsky البالغ 70 أو أكثر 
• Ipilumumab بحد أقصى 4 جرعات (1 mg/kg، وكل 3 أسابيع دورة 1)
• لا يُعوَّض العلاج المناعي مجددًا بعد التقدم. 

ورم المتوسطة الجنبي غير الظهاراني - الخط الأول

• متقدم موضعيًا غير قابل للاستئصال/نقيلي 
• يُعوَّض الاستخدام حتى 24 شهرًا لدى المرضى الذين لم يتقدم مرضهم أو لم تظهر لديهم سمية غير مقبولة.
• لا يُعوَّض العلاج المناعي مجددًا بعد التقدم.

سرطان الرئة غير صغير الخلايا (PD-L1 < 50%) - الخط الأول

• في المرض النقيلي 
• الجمع مع 2 دورة كيميائي قائم على البلاتين
• يُجرى التعويض بوثيقة إذا تعذر فحص PD-L1.
• 24 شهرًا كحد أقصى 
• في سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي النقيلي، يجب أن يذكر التقرير غياب طفرات EGFR وALK وROS.
• في النمط الحرشفي لا يُشترط اختبار EGFR وALK وROS. 
• لا يمكن إعادة استخدامه بعد العلاج المساعد.

السعر: اعتبارًا من يوليو 2025؛ Opdivo 100 mg قارورة 38.053,16 TL، Opdivo 40 mg قارورة 15.221,26 TL، Yervoy 200 mg قارورة 310.837,43 TL، Yervoy 50 mg قارورة 77.792,05 TL. 

---

حالات تستلزم الانتباه

الآثار الجانبية المناعية

قد يهاجم الجهاز المناعي في هذا العلاج الأنسجة الطبيعية إلى جانب الورم. لذا يجب التعرف مبكرًا على السميات المناعية في أجهزة الجسم وتدبيرها:

معايير تأجيل الجرعة أو الإيقاف

• يُعلَّق العلاج عادةً عند آثار مناعية من Grade ≥2، ويُبدأ كورتيكوستيرويد.
• سمية Grade 3–4: قد يُوقَف العلاج المناعي نهائيًا.
• مثلًا قد يسبب الاستمرار بالعلاج عند التهاب قولون من grade 3 مضاعفات خطيرة.

سابقة مرض مناعي ذاتي

• قد يسبب هذا العلاج نوبات تفاقم شديدة لمن لديهم مرض مناعي ذاتي نشط أو غير مضبوط، مثل الذئبة وMS والتهاب المفاصل الروماتويدي.
• يجب تقييم المريض مع الاختصاصات المعنية كالروماتيزم أو الأعصاب قبل القرار.

مرضى زرع الأعضاء

• يحمل خطر رفض مرتفعًا لدى من زرعوا عضوًا صلبًا، كالكبد أو الكلية.
• وقد تسبب مثبّطات PD-1/PD-L1 خصوصًا فقدان الطعم. ويكون الاستخدام مضاد استطباب عمومًا لدى هؤلاء المرضى.

المخاطر القلبية والرئوية

• يزداد خطر السمية الرئوية عند وجود حالات سابقة كذات الرئة أو الانسداد الرئوي المزمن أو اعتلال عضلة القلب.
• قد يكون التهاب عضلة القلب المناعي نادرًا لكنه مميت. والتشخيص المبكر منقذ للحياة.

المتابعة المخبرية

المتابعة المخبرية المنتظمة ضرورية طوال العلاج:

• AST/ALT والبيليروبين - قبل كل دورة
• TSH وfT4 والكورتيزول - كل 1 شهر أو عند وجود أعراض
• الكرياتينين - قبل كل دورة
• تعداد الدم الكامل - قبل كل دورة

استخدام الستيرويد وعدم الاستجابة

• قد تُستخدم عوامل مثبّطة للمناعة من الخط الثاني، مثل Infliximab وMycophenolate mofetil، في السميات المقاومة للستيرويد.
• قد يؤدي تأخير هذه الأدوية إلى مضاعفات خطيرة، مثل انثقاب الأمعاء والفشل التنفسي.

تثقيف المريض وإعلامه

• يجب إيضاح أنهم يتلقون «علاجًا ينشّط المناعة وليس علاجًا كيميائيًا».
• يجب عدم تجاهل أعراض كالحمى والإسهال والطفح والوهن وتشوش الرؤية والصداع، بل مراجعة الطبيب فورًا.

الحمل والإنجاب

• كلا العاملين ماسخ أثناء الحمل. ويُوصى بمنع حمل فعال خلال العلاج ولمدة 5 أشهر على الأقل بعده.
• يُمنع الاستخدام أثناء الرضاعة.

---

الآثار الجانبية المناعية

قد تُحدث تركيبة Ipilimumab وNivolumab، بتقوية مناعة الجسم، استجابة مناعية لا تستهدف الورم وحده، بل الأنسجة السليمة أيضًا. لذا قد تظهر سميات مناعية في أجهزة عديدة.

أشيع الأحداث الضارة المناعية التي تستلزم الانتباه السريري هي:

• السميات الجلدية من أبكر الآثار ظهورًا وأكثرها شيوعًا. ويشيع الطفح والحكة والجفاف والبهاق والآفات الشبيهة بالإكزيما. وقد يكفي العلاج العرضي، كمضاد الهيستامين والستيرويد الموضعي، في الحالات الخفيفة، بينما قد يلزم ستيرويد جهازي عند الطفح الواسع أو الحكة الشديدة.
• السميات المعدية المعوية شائعة خاصة مع Ipilimumab. وقد يظهر إسهال وألم البطن وبراز دموي، وهي نذير التهاب قولون مناعي؛ وإذا تجاوز grade 2 لزم علاج ستيرويدي جهازي. وقد تنشأ مضاعفات شديدة مثل انثقاب الأمعاء إن لم تُعالج.
• السميات الكبدية تظهر كالتهاب كبد مناعي. وتكون عادةً دون أعراض، ويُكتشف ارتفاع AST أو ALT و/أو البيليروبين في الفحوص الروتينية. ويُوقف العلاج المناعي عند الارتفاعات الشديدة ويُبدأ الستيرويد، وقد يُستخدم Mycophenolate mofetil للحالات المقاومة.
• الآثار الغدية الصماء تظهر كاعتلالات غدية مناعية ذاتية، مثل التهاب النخامى والدرقية والكظرية. وقد يسبب التهاب النخامى الصداع والوهن وانخفاض الضغط والغثيان. ويبدأ التهاب الدرقية عادةً بفرط نشاط ثم قصور. وعند تطور قصور كظري يلزم تعويض Hydrocortisone. وغالبًا تكون هذه التأثيرات دائمة وقد تستلزم تعويض هرمونات مدى الحياة.
• السمية الرئوية تكون عادةً التهاب رئة مناعيًا يتظاهر بضيق النفس والسعال الجاف وانخفاض إشباع الأكسجين. ويجب الحذر أكثر لدى من لديهم مرض رئوي سابق. وقد تظهر ارتشاحات واسعة في CT الصدر. وفي حالات Grade 2 فأكثر يجب إيقاف العلاج فورًا وبدء ستيرويد بجرعة عالية.
• السميات العصبية نادرة لكنها قد تؤدي إلى عواقب خطيرة؛ كاعتلال الأعصاب المحيطية وضعف العضلات الشبيه بالوهن العضلي والتهاب الدماغ والتهاب السحايا العقيم. وتستلزم تشخيصًا مبكرًا وتثبيطًا مناعيًا مكثفًا.
• السمية الكلوية نادرة، وتُلاحظ عادةً بارتفاع الكرياتينين. ويجب التفكير بالتهاب الكلية الخلالي المناعي. وتُعطى الكورتيكوستيرويدات في الحالات المتوسطة أو الشديدة.
• السميات العينية أُبلغ عنها نادرًا كتفاعلات مناعية مثل التهاب العنبية والقزحية وتشوش الرؤية. وقد تلزم مراجعة طبيب العيون وستيرويد موضعي أو جهازي.

وفي الختام، قد تسبب تركيبة Ipilimumab + Nivolumab سميات مناعية في أجهزة عديدة. وقد تبدأ بأعراض خفيفة، لكنها قد تتطور إلى مضاعفات شديدة أو مميتة إن لم تُعرف وتُعالج في الوقت المناسب. لذا تكتسب المتابعة متعددة الاختصاصات وتثقيف المريض والتدخل المبكر أهمية كبيرة.

---

الآثار الجانبية

فيما يلي الآثار الجانبية ونسب حدوثها المبلغ عنها في الدراسات السريرية وبيانات الحياة الواقعية أثناء العلاج المناعي المركب بـIpilimumab + Nivolumab. وتستند معلومات التواتر إلى بيانات مشتركة من أنماط ورمية كالميلانوما وRCC وسرطان الرئة غير صغير الخلايا:

• تعب (fatigue): 37%
• إسهال: 32%
• حكة (pruritus): 30%
• طفح: 29%
• غثيان: 24%
• فقد الشهية (قهم): 22%
• قصور الدرقية: 18%
• ارتفاع إنزيمات الكبد (AST/ALT): 16%
• التهاب النخامى: 12%
• فرط نشاط الدرقية: 11%
• التهاب القولون: 10%
• قيء: 10%
• التهاب الكلية (ارتفاع الكرياتينين): 9%
• صداع: 9%
• التهاب الرئة: 8%
• ألم المفاصل (وجع مفصلي): 8%
• Myalgia (ألم عضلي): 7%
• شرى: 6%
• حمى (pyrexia): 6%
• عدوى (خاصة الطرق التنفسية العليا): 5%
• التهاب الدماغ واضطرابات عصبية: 2%
• قصور كظري: 2%
• التهاب عضلة القلب: <1%
• متلازمة Stevens-Johnson / انحلال البشرة النخري السمي: <1%

قد تختلف هذه النسب وفق الجرعة والفاصل بين الإعطاءات والاستجابة المناعية الفردية للمريض. وبما أن معظم الآثار الجانبية بوساطة المناعة، فهي غالبًا قابلة للعكس بالتشخيص المبكر والعلاج المثبّط للمناعة المناسب.