Схема лечения ипилимумабом (Yervoy) и ниволумабом (Opdivo)

Что такое ипилимумаб и ниволумаб?

Ипилимумаб и ниволумаб — два разных ингибитора иммунных контрольных точек, применяемых для усиления иммунной системы и ответа против опухолевых клеток.

• Ипилимумаб — ингибитор CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4).
• Ниволумаб — ингибитор рецептора PD-1 (программируемая смерть-1).

Обычно эти два препарата применяют вместе для синергичного иммунного ответа.

---

Механизм действия

Ипилимумаб (ингибитор CTLA-4)

• Действует на раннем этапе активации T-клеток.
• CTLA-4 — рецептор поверхности T-клеток, подавляющий костимулирующие сигналы и останавливающий иммунный ответ.
• Ипилимумаб ингибирует CTLA-4, позволяя T-клеткам активироваться и размножаться.
• Так в кровообращение поступает больше противоопухолевых T-клеток.

Ниволумаб (ингибитор PD-1)

• Позволяет T-клеткам сохранять активность в периферических тканях, особенно в микроокружении опухоли.
• PD-1 находится на поверхности активных T-клеток и подавляет их при взаимодействии с лигандом PD-L1.
• Ниволумаб ингибирует PD-1, защищая T-клетку от апоптоза или инактивации в микроокружении опухоли.

Синергичный эффект комбинации

• Ипилимумаб усиливает размножение T-клеток в лимфоузлах,
• а ниволумаб сохраняет их эффективность на периферии, в области опухоли.
• Такой двунаправленный иммунный ответ может сильнее уменьшать опухоль, чем монотерапия.

---

Показания

Злокачественная меланома

• Показание: лечение меланомы стадии III (нерезектабельной) и IV (метастатической).
• Клиническая основа: CheckMate-067 показало преимущество ипилимумаба + ниволумаба перед монотерапией ниволумабом или ипилимумабом по выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS).
• Цель применения: уменьшить опухолевую массу, продлить выживаемость, получить длительный иммунный ответ.

Почечно-клеточный рак (рак почки)

• Показание: первая линия при впервые диагностированном метастатическом почечно-клеточном раке (RCC), особенно при промежуточном и плохом риске по IMDC.
• Клиническая основа: CheckMate-214 показало преимущество выживаемости и более высокую частоту объективного ответа при сочетании ипи+ниво.

Немелкоклеточный рак лёгкого

• Показания: комбинация без химиотерапии при стадии IV с экспрессией PD-L1 в опухоли ≥1%.
• Схема CheckMate-9LA: ипилимумаб + ниволумаб с короткой химиотерапией (2 курса на основе платины).
• Клиническая основа: CheckMate-227 и CheckMate-9LA показали преимущество выживаемости этой комбинации, особенно при высокой экспрессии PD-L1.
• Цель применения: избежать химиотерапии или усилить ранний иммунный ответ.

Злокачественная мезотелиома плевры

• Показание: первая линия при впервые диагностированной нерезектабельной злокачественной мезотелиоме плевры.
• Клиническая основа: CheckMate-743 показало более длительную общую выживаемость, чем химиотерапия на основе платины.
• Примечание: более выраженная польза наблюдалась особенно при эпителиоидной гистологии.

Колоректальный рак (MSI-H / dMMR)

• Показание: первая линия при метастатическом колоректальном раке с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектом репарации неспаренных оснований (dMMR).
• Клиническая основа: В CheckMate-142 комбинация ипи+ниво дала высокую частоту объективного ответа (ORR) и длительный ответ (DOR).
• Цель применения: усилить иммунный ответ и обеспечить контроль заболевания как альтернативу химиотерапии.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC)

• Показание: вторая или последующие линии при прогрессирующей HCC после системного лечения (например, сорафениба).
• Клиническая основа: Ускоренное одобрение FDA получено по исследованию CheckMate-040.
• Примечание: Комбинацию предпочитают особенно при хорошей функции печени Child-Pugh A.

Рак эндометрия (MSI-H / dMMR)

• Показание: распространённый или рецидивный рак эндометрия с дефектом репарации неспаренных оснований (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).
• Клиническая основа: Ипилимумаб + ниволумаб исследуются как альтернатива, хотя и менее распространены, чем пембролизумаб + ленватиниб.
• Статус: рекомендуемое NCCN показание, но из-за ограниченных данных пока преимущественно в клинических исследованиях.

---

Интервалы дозирования

Злокачественная меланома

Индукция (4 курса):

• Ниволумаб: 1 mg/kg IV каждые 3 недели
• Ипилимумаб: 3 mg/kg IV каждые 3 недели

Поддерживающая фаза:

• Ниволумаб: 240 mg IV каждые 2 недели или 480 mg IV каждые 4 недели (до 12 месяцев)

 Предпочтительный профиль пациента:

• Молодой возраст, хороший функциональный статус (ECOG 0–1)
• Распространённые висцеральные метастазы, требующие быстрого ответа
• Меланома с большой опухолевой массой
• Метастазы в мозг (при определённых условиях)

Почечно-клеточный рак (mRCC)

Индукция (4 курса):

• Ниволумаб: 3 mg/kg IV каждые 3 недели
• Ипилимумаб: 1 mg/kg IV каждые 3 недели

Поддерживающая терапия:

• Ниволумаб: 240 mg IV каждые 2 недели или 480 mg IV каждые 4 недели

Предпочтительный профиль пациента:

• IMDC: промежуточный или плохой риск (≥1 фактора риска)
• Большая ожидаемая продолжительность жизни, хороший статус (ECOG 0–1)
• Без предшествующей цитокиновой терапии (интерферон и др.)
• Висцеральные метастазы, ожидается быстрый ответ

НМРЛ (метастатический рак лёгкого)

a) Протокол CheckMate-227 (при PD-L1 ≥ 1%):

• Ниволумаб: 3 mg/kg IV каждые 2 недели
• Ипилимумаб: 1 mg/kg IV каждые 6 недель

b) Протокол CheckMate-9LA (химиотерапия + иммунотерапия):

• 2 курса химиотерапии на основе платины +
• Ниволумаб: 360 mg IV каждые 3 недели
• Ипилимумаб: 1 mg/kg IV каждые 6 недель

Предпочтительный профиль пациента:

• Экспрессия PD-L1 ≥1% (при непригодности для химиотерапии)
• НМРЛ без генетических мутаций, таких как EGFR, ALK
• Особенно агрессивное течение с потребностью в быстром ответе (вариант CheckMate-9LA)
• Хороший статус для иммунотерапии (ECOG 0–1)

Злокачественная мезотелиома плевры

• Ниволумаб: 3 mg/kg IV каждые 2 недели
• Ипилимумаб: 1 mg/kg IV каждые 6 недель
• Продолжительность: 2 года или до прогрессирования

Предпочтительный профиль пациента:

• Эпителиоидная гистология (лучший ответ)
• Молодой или средний возраст, хороший функциональный статус
• Нежелание получать химиотерапию или проблемы с переносимостью
• Без цирроза, достаточная функция лёгких

Колоректальный рак (MSI-H/dMMR)

Индукция (4 курса):

• Ниволумаб: 3 mg/kg IV каждые 2 недели
• Ипилимумаб: 1 mg/kg IV каждые 6 недель

Поддерживающая терапия:

• Ниволумаб отдельно каждые 2 или 4 недели до прогрессирования

Предпочтительный профиль пациента:

• Метастатическое заболевание с биологией MSI-H или dMMR
• Без предшествующей химиотерапии или непригодность для неё
• Высокий потенциал иммунного ответа, без быстрого прогрессирования
• Хороший статус, без воспалительного заболевания кишечника

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC)

Дозовая схема (CheckMate-040):

• Ипилимумаб: 3 mg/kg IV каждые 3 недели (всего 4 дозы)
• Ниволумаб: 1 mg/kg IV каждые 3 недели (во время индукции)

Поддерживающая терапия:

• Ниволумаб 240 mg IV каждые 2 недели

Предпочтительный профиль пациента:

• Функция печени Child-Pugh A
• Прогрессирование после сорафениба или ленватиниба
• ECOG 0–1, активный гепатит B/C подавлен
• Отсутствующий или ограниченный тромбоз воротной вены

Рак эндометрия (MSI-H/dMMR)

Схема дозирования в клинических исследованиях:

• Ниволумаб: 240 mg IV каждые 2 недели
• Ипилимумаб: 1 mg/kg IV каждые 6 недель

(продолжительность — до прогрессирования или токсичности)

Предпочтительный профиль пациента:

• Молекулярный профиль MSI-H или dMMR
• Прогрессирование после химиотерапии
• Отсутствие ответа на гормональное лечение
• Хороший статус, без аутоиммунных заболеваний в анамнезе

---

Группы, в которых комбинацию не следует предпочитать

• Активное аутоиммунное заболевание (например, волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника)
• После трансплантации органа (риск отторжения)
• ECOG ≥ 2 (низкий функциональный статус)
• Тяжёлый иммуноопосредованный побочный эффект в анамнезе

---

Возмещение SGK 

В Турции SGK (учреждение социального обеспечения) возмещает лечение по 4 показаниям.

Злокачественная меланома (первая линия) 

• Нерезектабельная местнораспространённая или метастатическая
• ECOG 0-1 
• Возмещается максимум 4 дозы ипилимумаба. 
• Повторная иммунотерапия после прогрессирования не возмещается. 

Почечно-клеточный рак (рак почки) — первая линия

• Метастатический почечно-клеточный рак 
• Промежуточный/плохой риск IMDC, Karnofsky 70 и выше 
• Ипилимумаб максимум 4 дозы (1 mg/kg, 1 курс каждые 3 недели)
• Повторная иммунотерапия после прогрессирования не возмещается. 

Неэпителиоидная мезотелиома плевры — первая линия

• Нерезектабельная местнораспространённая / метастатическая 
• Применение возмещается до 24 месяцев при отсутствии прогрессирования или неприемлемой токсичности.
• Повторная иммунотерапия после прогрессирования не возмещается.

Немелкоклеточный рак лёгкого (PD-L1 < 50%) — первая линия

• При метастатическом заболевании 
• Комбинация с 2 курсами ХТ на основе платины
• Если PD-L1 исследовать невозможно, возмещение по документу.
• Максимум 24 месяца 
• При неплоскоклеточном метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого в заключении должно быть указано отсутствие мутаций EGFR, ALK, ROS.
• При плоскоклеточном типе тесты EGFR, ALK, ROS не обязательны. 
• После адъювантного применения повторно использовать нельзя.

Цена: по состоянию на июль 2025; Opdivo 100 mg флакон 38.053,16 TL, Opdivo 40 mg флакон 15.221,26 TL, Yervoy 200 mg флакон 310.837,43 TL, Yervoy 50 mg флакон 77.792,05 TL. 

---

На что обратить внимание

Иммуноопосредованные побочные эффекты

При таком лечении иммунная система может атаковать не только опухоль, но и нормальные ткани. Поэтому важно рано распознавать и контролировать иммуноопосредованную токсичность разных органов:

Критерии отсрочки дозы или прекращения

• При иммунных побочных эффектах степени ≥2 лечение обычно приостанавливают и начинают кортикостероиды.
• Токсичность степени 3–4: иммунотерапия может быть окончательно отменена.
• Например, продолжение лечения при колите степени 3 может вызвать серьёзные осложнения.

Аутоиммунное заболевание в анамнезе

• При активной или неконтролируемой аутоиммунной болезни (например, волчанке, рассеянном склерозе, ревматоидном артрите) лечение может вызвать тяжёлое обострение.
• До решения пациента должны оценить соответствующие специалисты, например ревматолог или невролог.

Пациенты после трансплантации органов

• При трансплантации солидного органа (печень, почка и др.) высок риск отторжения.
• Особенно ингибиторы PD-1/PD-L1 могут вызвать потерю трансплантата. В этой группе применение обычно противопоказано.

Кардиологические и лёгочные риски

• При исходной пневмонии, ХОБЛ, кардиомиопатии и подобных состояниях риск лёгочной токсичности выше.
• Иммунный миокардит редок, но может быть смертельным. Ранняя диагностика спасает жизнь.

Лабораторный контроль

Во время лечения необходим регулярный лабораторный контроль:

• AST/ALT, билирубин — перед каждым курсом
• TSH, fT4, кортизол — 1 раз в месяц или при симптомах
• Креатинин — перед каждым курсом
• Общий анализ крови — перед каждым курсом

Стероиды и отсутствие ответа

• При стероидорезистентной токсичности возможны иммуносупрессанты второй линии (например, инфликсимаб, микофенолата мофетил).
• Задержка этих препаратов может вызвать серьёзные осложнения (например, перфорацию кишечника, дыхательную недостаточность).

Обучение и информирование пациента

• Следует ясно объяснить, что пациент получает не химиотерапию, а лечение, активирующее иммунную систему.
• Лихорадку, диарею, сыпь, слабость, затуманенное зрение, головную боль и подобные симптомы нельзя игнорировать; нужно сразу обратиться к врачу.

Беременность и фертильность

• Оба препарата тератогенны при беременности. Эффективная контрацепция рекомендуется во время лечения и как минимум 5 месяцев после него.
• Применение при грудном вскармливании противопоказано.

---

Иммуноопосредованные побочные эффекты

Сочетание ипилимумаба и ниволумаба, усиливая иммунную систему, может вызвать ответ не только против опухолевых клеток, но и против здоровых тканей. Поэтому возможна иммуноопосредованная токсичность многих органов.

Наиболее частые и требующие клинического внимания иммунные нежелательные явления:

• Кожная токсичность относится к наиболее ранним и распространённым побочным эффектам. Часты сыпь, зуд, сухость, витилиго, экземоподобные поражения. В лёгких случаях достаточно симптоматической терапии (антигистаминные, местные стероиды), при обширной сыпи или сильном зуде могут понадобиться системные стероиды.
• Желудочно-кишечная токсичность особенно часта на ипилимумабе. Возможны диарея, боль в животе, кровь в стуле — признаки иммуноопосредованного колита; при степени выше 2 нужны системные стероиды. Без лечения возможны тяжёлые осложнения, например перфорация кишечника.
• Токсичность для печени проявляется иммуноопосредованным гепатитом. Обычно протекает бессимптомно и выявляется по повышению AST, ALT и/или билирубина в плановых печёночных анализах. При значительном повышении иммунотерапию отменяют и начинают стероиды. В устойчивых случаях возможен микофенолата мофетил.
• Эндокринные побочные эффекты проявляются аутоиммунными эндокринопатиями — гипофизитом (воспалением гипофиза), тиреоидитом, адреналитом. При гипофизите возможны головная боль, слабость, гипотензия, тошнота. Тиреоидит обычно сначала вызывает гипертиреоз, затем гипотиреоз. При надпочечниковой недостаточности нужна заместительная терапия гидрокортизоном. Эти последствия часто постоянны и могут требовать пожизненного замещения гормонов.
• Лёгочная токсичность обычно представляет собой иммуноопосредованный пневмонит с одышкой, сухим кашлем и сниженной сатурацией. Особенно внимательными нужно быть при исходной болезни лёгких. На КТ возможны диффузные инфильтраты. При степени 2 и выше лечение немедленно отменяют и начинают высокодозные стероиды.
• Неврологическая токсичность редка, но может иметь тяжёлые последствия. Возможны периферическая нейропатия, мышечная слабость, напоминающая миастению, энцефалит, асептический менингит. Нужны ранняя диагностика и интенсивная иммуносупрессия.
• Почечная токсичность редка и обычно обнаруживается по росту креатинина. Следует заподозрить иммуноопосредованный интерстициальный нефрит. В умеренных и тяжёлых случаях назначают кортикостероиды.
• Глазная токсичность редко описывалась в виде иммунных реакций — увеита, ирита и затуманенного зрения. Может потребоваться осмотр офтальмолога и местные или системные стероиды.

Таким образом, ипилимумаб + ниволумаб могут вызывать иммуноопосредованную токсичность многих систем. Даже если симптомы вначале лёгкие, без своевременного распознавания и лечения они могут перейти в тяжёлые или смертельные осложнения. Поэтому крайне важны междисциплинарное наблюдение, обучение пациента и раннее вмешательство.

---

Побочные эффекты

Ниже приведены побочные эффекты и частота, сообщённые в клинических исследованиях и реальной практике комбинированной иммунотерапии ипилимумабом + ниволумабом. Частоты основаны на объединённых данных опухолей, таких как меланома, RCC и НМРЛ:

• Утомляемость: 37%
• Диарея: 32%
• Зуд: 30%
• Сыпь: 29%
• Тошнота: 24%
• Потеря аппетита (анорексия): 22%
• Гипотиреоз: 18%
• Повышение печёночных ферментов (AST/ALT): 16%
• Гипофизит: 12%
• Гипертиреоз: 11%
• Колит: 10%
• Рвота: 10%
• Нефрит (повышенный креатинин): 9%
• Головная боль: 9%
• Пневмонит: 8%
• Боль в суставах (артралгия): 8%
• Миалгия (мышечная боль): 7%
• Крапивница: 6%
• Лихорадка: 6%
• Инфекции (особенно верхних дыхательных путей): 5%
• Энцефалит и неврологические нарушения: 2%
• Надпочечниковая недостаточность: 2%
• Миокардит: <1%
• Синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз: <1%

Частоты могут меняться в зависимости от дозы, интервала и индивидуального иммунного ответа пациента. Большинство эффектов иммуноопосредованы и часто обратимы при ранней диагностике и надлежащей иммуносупрессивной терапии.