იპილიმუმაბით (Yervoy) და ნივოლუმაბით (Opdivo) მკურნალობის რეჟიმი

რა არის იპილიმუმაბი და ნივოლუმაბი?

იპილიმუმაბი და ნივოლუმაბი იმუნური საკონტროლო წერტილების ორი განსხვავებული ინჰიბიტორია, რომლებიც იმუნური სისტემის გასაძლიერებლად და სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ იმუნური პასუხის გასაზრდელად გამოიყენება.

• იპილიმუმაბი CTLA-4-ის (ციტოტოქსიკურ T-ლიმფოციტთან ასოცირებული ანტიგენი 4) ინჰიბიტორია.
• ნივოლუმაბი PD-1-ის (დაპროგრამებული სიკვდილი-1) რეცეპტორის ინჰიბიტორია.

ეს ორი პრეპარატი ჩვეულებრივ კომბინაციაში გამოიყენება და სინერგიულ იმუნურ პასუხს ქმნის.

---

მოქმედების მექანიზმი

იპილიმუმაბი (CTLA-4-ის ინჰიბიტორი)

• მოქმედებს T-უჯრედების გააქტიურების ადრეულ ეტაპზე.
• CTLA-4 T-უჯრედის ზედაპირზე არსებული რეცეპტორია, რომელიც კოსტიმულაციური სიგნალების დათრგუნვით იმუნურ პასუხს აჩერებს.
• იპილიმუმაბი CTLA-4-ის ინჰიბირებით T-უჯრედების გააქტიურებასა და გამრავლებას შესაძლებელს ხდის.
• ამგვარად, სისხლის მიმოქცევაში მეტი სიმსივნის საწინააღმდეგო T-უჯრედი ხვდება.

ნივოლუმაბი (PD-1-ის ინჰიბიტორი)

• T-უჯრედებს პერიფერიულ ქსოვილებში, განსაკუთრებით სიმსივნის მიკროგარემოში, აქტივობის შენარჩუნებაში ეხმარება.
• PD-1 გააქტიურებული T-უჯრედების ზედაპირზეა და თავის ლიგანდ PD-L1-თან ურთიერთქმედებისას T-უჯრედს თრგუნავს.
• ნივოლუმაბი PD-1-ის ინჰიბირებით T-უჯრედს სიმსივნის მიკროგარემოში აპოპტოზისა და უმოქმედო მდგომარეობაში გადასვლისგან იცავს.

კომბინაციის სინერგიული ეფექტი

• იპილიმუმაბი ლიმფურ კვანძებში T-უჯრედების გამრავლებას ზრდის, ხოლო
• ნივოლუმაბი ამ უჯრედების ეფექტიანობას პერიფერიაში (სიმსივნის უბანში) ინარჩუნებს.
• ამ ორმხრივმა იმუნურმა პასუხმა მონოთერაპიასთან შედარებით სიმსივნის უფრო ძლიერი რეგრესია შეიძლება გამოიწვიოს.

---

გამოყენების ჩვენებები

ავთვისებიანი მელანომა

• ჩვენება: გამოიყენება III სტადიის (არარეზექცირებადი) და IV სტადიის (მეტასტაზური) მელანომის სამკურნალოდ.
• კლინიკური საფუძველი: CheckMate-067 კვლევამ აჩვენა, რომ იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბის კომბინაცია ნივოლუმაბის ან იპილიმუმაბის მონოთერაპიას პროგრესირების გარეშე გადარჩენისა (PFS) და საერთო გადარჩენის (OS) მხრივ აღემატება.
• გამოყენების მიზანი: სიმსივნური დატვირთვის შემცირება, გადარჩენის გახანგრძლივება, ხანგრძლივი იმუნური პასუხის მიღწევა.

თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (თირკმლის კიბო)

• ჩვენება: პირველი ხაზის მკურნალობად გამოიყენება ახლად დიაგნოზირებული მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის (RCC) მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით IMDC-ის საშუალო და მაღალი რისკის ჯგუფებში.
• კლინიკური საფუძველი: CheckMate-214 კვლევამ აჩვენა, რომ ipi+nivo კომბინაცია გადარჩენის უპირატესობასა და ობიექტური პასუხის უფრო მაღალ სიხშირეს უზრუნველყოფს.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

• ჩვენებები: IV სტადიისა და სიმსივნის PD-L1 ექსპრესიის ≥1% მქონე პაციენტებში ქიმიოთერაპიის გარეშე კომბინაციის სახით.
• CheckMate-9LA რეჟიმი: იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბის კომბინაცია ხანმოკლე ქიმიოთერაპიასთან ერთად (პლატინაზე დაფუძნებული 2 კურსი).
• კლინიკური საფუძველი: CheckMate-227 და CheckMate-9LA კვლევებმა აჩვენა, რომ ეს კომბინაცია გადარჩენის უპირატესობას იძლევა, განსაკუთრებით PD-L1-ის მაღალი ექსპრესიის მქონე პაციენტებში.
• გამოყენების მიზანი: ქიმიოთერაპიის თავიდან აცილება ან ადრეული იმუნური პასუხის გაძლიერება.

პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომა

• ჩვენება: პირველი ხაზის მკურნალობად ახლად დიაგნოზირებული, არარეზექცირებადი პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომის მქონე პაციენტებში.
• კლინიკური საფუძველი: CheckMate-743 კვლევამ აჩვენა, რომ ეს კომბინაცია პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით უფრო ხანგრძლივ საერთო გადარჩენას უზრუნველყოფს.
• შენიშვნა: უფრო გამოხატული სარგებელი განსაკუთრებით ეპითელურ ჰისტოლოგიაში გამოვლინდა.

კოლორექტალური კიბო (MSI-H / dMMR)

• ჩვენება: პირველი ხაზის მკურნალობად მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) ან შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტის (dMMR) მქონე მეტასტაზურ კოლორექტალურ კიბოში.
• კლინიკური საფუძველი: CheckMate-142 კვლევაში ipi+nivo კომბინაციამ ობიექტური პასუხის მაღალი სიხშირე (ORR) და ხანგრძლივი პასუხი (DOR) აჩვენა.
• გამოყენების მიზანი: ქიმიოთერაპიის ალტერნატივად იმუნური პასუხის გაძლიერება და დაავადების კონტროლი.

ჰეპატოცელულური კარცინომა (HCC)

• ჩვენება: მეორე ან შემდგომ ხაზში, პროგრესირებადი HCC-ის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ადრე სისტემური მკურნალობა (მაგალითად, სორაფენიბი) ჰქონდათ მიღებული.
• კლინიკური საფუძველი: CheckMate-040 კვლევის საფუძველზე FDA-ის დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო.
• შენიშვნა: კომბინაცია განსაკუთრებით სასურველია კარგი ღვიძლის ფუნქციის მქონე Child-Pugh A პაციენტებში.

ენდომეტრიუმის კიბო (MSI-H / dMMR)

• ჩვენება: შორსწასული ან მორეციდივე ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც შეუსაბამობების რეპარაციის დეფიციტი (dMMR) ან მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI-H) აქვთ.
• კლინიკური საფუძველი: მიუხედავად იმისა, რომ პემბროლიზუმაბი + ლენვატინიბის კომბინაციასავით გავრცელებული არ არის, იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბიც კვლევებში ალტერნატივად განიხილება.
• სტატუსი: NCCN-ის მიერ რეკომენდებული ჩვენება, თუმცა შეზღუდული მონაცემების გამო ჯერ უმეტესად კლინიკურ კვლევებში გამოიყენება.

---

დოზირების ინტერვალი

ავთვისებიანი მელანომა

ინდუქციის ფაზა (4 კურსი):

• ნივოლუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 3 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 3 mg/kg IV, ყოველ 3 კვირაში

შემანარჩუნებელი ფაზა:

• ნივოლუმაბი: 240 mg IV ყოველ 2 კვირაში ან 480 mg IV ყოველ 4 კვირაში (12 თვემდე)

 სასურველი პაციენტის პროფილი:

• ახალგაზრდა, კარგი ფუნქციური მდგომარეობის მქონე პაციენტები (ECOG 0–1)
• სწრაფი პასუხის საჭიროებისა და ფართო ვისცერული მეტასტაზების მქონე პაციენტები
• მელანომა მაღალი სიმსივნური დატვირთვით
• ტვინის მეტასტაზების მქონენი (გარკვეულ პირობებში)

თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (mRCC)

ინდუქცია (4 კურსი):

• ნივოლუმაბი: 3 mg/kg IV, ყოველ 3 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 3 კვირაში

შემანარჩუნებელი მკურნალობა:

• ნივოლუმაბი: 240 mg IV ყოველ 2 კვირაში ან 480 mg IV ყოველ 4 კვირაში

სასურველი პაციენტის პროფილი:

• IMDC-ის ქულა: საშუალო ან მაღალი რისკი (≥1 რისკის ფაქტორი)
• ხანგრძლივი მოსალოდნელი სიცოცხლე, კარგი ფუნქციური მდგომარეობა (ECOG 0–1)
• ციტოკინებით (ინტერფერონი და სხვ.) მკურნალობა არ მიუღიათ
• ვისცერული მეტასტაზების მქონე შემთხვევები, რომლებშიც სწრაფი პასუხია მოსალოდნელი

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (ფილტვის მეტასტაზური კიბო)

a) CheckMate-227 პროტოკოლი (PD-L1 ≥ 1% მქონე პაციენტებისთვის):

• ნივოლუმაბი: 3 mg/kg IV, ყოველ 2 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 6 კვირაში

b) CheckMate-9LA პროტოკოლი (ქიმიოთერაპია + იმუნოთერაპია):

• პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის 2 კურსი +
• ნივოლუმაბი: 360 mg IV, ყოველ 3 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 6 კვირაში

სასურველი პაციენტის პროფილი:

• PD-L1 ექსპრესია ≥1% (თუ ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელია)
• NSCLC პაციენტები გენეტიკური მუტაციების გარეშე (მაგალითად, EGFR, ALK)
• განსაკუთრებით სწრაფი პასუხის საჭიროებისა და აგრესიული კლინიკური მიმდინარეობის მქონენი (CheckMate-9LA ვარიანტი)
• იმუნოთერაპიისთვის შესაფერისი, კარგი ფუნქციური მდგომარეობით (ECOG 0–1)

პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომა

• ნივოლუმაბი: 3 mg/kg IV, ყოველ 2 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 6 კვირაში
• მკურნალობის ხანგრძლივობა: 2 წელი ან დაავადების პროგრესირებამდე

სასურველი პაციენტის პროფილი:

• ეპითელური ჰისტოლოგიის მქონენი (უკეთესი პასუხი)
• ახალგაზრდა ან საშუალო ასაკის, კარგი ფუნქციური მდგომარეობის მქონენი
• ქიმიოთერაპია არ სურთ ან მისი ატანის პრობლემა აქვთ
• პაციენტები ციროზის გარეშე და ფილტვის საკმარისი ფუნქციით

კოლორექტალური კიბო (MSI-H/dMMR)

ინდუქცია (4 კურსი):

• ნივოლუმაბი: 3 mg/kg IV, ყოველ 2 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 6 კვირაში

შემანარჩუნებელი მკურნალობა:

• მხოლოდ ნივოლუმაბი, ყოველ 2 ან 4 კვირაში, პროგრესირებამდე

სასურველი პაციენტის პროფილი:

• მეტასტაზური შემთხვევები MSI-H ან dMMR სიმსივნური ბიოლოგიით
• ადრე ქიმიოთერაპია არ მიუღიათ ან ქიმიოთერაპიისთვის შეუფერებელნი არიან
• იმუნური პასუხის მაღალი პოტენციალი, სწრაფი პროგრესირების გარეშე
• კარგი ფუნქციური მდგომარეობა, ნაწლავის ანთებითი დაავადების გარეშე

ჰეპატოცელულური კარცინომა (HCC)

დოზირების სქემა: (CheckMate-040 პროტოკოლი)

• იპილიმუმაბი: 3 mg/kg IV, ყოველ 3 კვირაში (სულ 4 დოზა)
• ნივოლუმაბი: 1 mg/kg IV, ყოველ 3 კვირაში (ინდუქციის განმავლობაში)

შემანარჩუნებელი მკურნალობა:

• ნივოლუმაბი 240 mg IV ყოველ 2 კვირაში

სასურველი პაციენტის პროფილი:

• ღვიძლის Child-Pugh A ფუნქციის მქონე პაციენტები
• სორაფენიბის ან ლენვატინიბის შემდეგ პროგრესირების მქონენი
• ECOG 0–1, აქტიური B/C ჰეპატიტი დათრგუნულია
• კარის ვენის თრომბოზი არ აქვთ ან შეზღუდულია

ენდომეტრიუმის კიბო (MSI-H/dMMR)

დოზირების სქემა (კლინიკურ კვლევებში):

• ნივოლუმაბი: 240 mg IV ყოველ 2 კვირაში
• იპილიმუმაბი: 1 mg/kg IV ყოველ 6 კვირაში

(მკურნალობა დაავადების პროგრესირებამდე ან ტოქსიკურობამდე)

სასურველი პაციენტის პროფილი:

• MSI-H ან dMMR მოლეკულური პროფილის მქონე პაციენტები
• ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირების მქონენი
• ჰორმონულ მკურნალობაზე პასუხი არ აქვთ
• კარგი ფუნქციური მდგომარეობით, აუტოიმუნური დაავადების ანამნეზის გარეშე

---

პაციენტთა ჯგუფები, რომლებშიც კომბინაცია სასურველი არ არის

• აქტიური აუტოიმუნური დაავადება (მაგალითად, ლუპუსი, რევმატოიდული ართრიტი, ნაწლავის ანთებითი დაავადება)
• ორგანოგადანერგილი პაციენტები (მოცილების რისკი)
• ECOG ≥ 2 (დაბალი ფუნქციური მდგომარეობა)
• წარსულში მძიმე იმუნური გვერდითი მოვლენა

---

SGK-ის ანაზღაურება 

თურქეთში SGK (სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულება) 4 ჩვენებას ანაზღაურებს.

ავთვისებიანი მელანომა (პირველი ხაზი) 

• არარეზექცირებადი, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური
• ECOG 0-1 
• იპილიმუმაბის მაქსიმუმ 4 დოზა ანაზღაურდება. 
• პროგრესირების შემდეგ განმეორებითი იმუნოთერაპია არ ანაზღაურდება. 

თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (თირკმლის კიბო) — პირველი ხაზი

• მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა 
• IMDC საშუალო/მაღალი რისკი, Karnofsky 70 ან მეტი 
• იპილიმუმაბი მაქსიმუმ 4 დოზა (1 mg/kg, 1 კურსი ყოველ 3 კვირაში)
• პროგრესირების შემდეგ განმეორებითი იმუნოთერაპია არ ანაზღაურდება. 

პლევრის არაეპითელოიდური მეზოთელიომა — პირველი ხაზი

• არარეზექცირებადი, ადგილობრივად გავრცელებული / მეტასტაზური 
• პაციენტებში, რომლებსაც დაავადების პროგრესირება ან მიუღებელი ტოქსიკურობა არ განუვითარდათ, 24 თვემდე გამოყენება ანაზღაურდება.
• პროგრესირების შემდეგ განმეორებითი იმუნოთერაპია არ ანაზღაურდება.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (PD-L1 < 50%) — პირველი ხაზი

• მეტასტაზურ დაავადებაში 
• პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის 2 კურსთან კომბინაცია
• თუ PD-L1-ის კვლევა შეუძლებელია, დოკუმენტის საფუძველზე ანაზღაურდება.
• მაქსიმუმ 24 თვე 
• არაბრტყელუჯრედოვან (არასქვამოზურ) მეტასტაზურ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში ანგარიშში უნდა აღინიშნოს EGFR, ALK, ROS მუტაციების არარსებობა.
• ბრტყელუჯრედოვან (სქვამოზურ) ტიპში EGFR, ALK, ROS ტესტი აუცილებელი არ არის. 
• ადიუვანტური მკურნალობის შემდეგ განმეორებით გამოყენება არ შეიძლება.

ფასი: 2025 წლის ივლისის მდგომარეობით: Opdivo 100 mg ფლაკონი — 38053,16 TL, Opdivo 40 mg ფლაკონი — 15221,26 TL, Yervoy 200 mg ფლაკონი — 310837,43 TL, Yervoy 50 mg ფლაკონი — 77792,05 TL. 

---

მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას მოითხოვს

იმუნურ სისტემასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები

ამ მკურნალობისას იმუნურმა სისტემამ სიმსივნის გარდა ჯანმრთელ ქსოვილებსაც შეიძლება შეუტიოს. ამიტომ ორგანოთა სისტემების იმუნური ტოქსიკურობა ადრეულად უნდა გამოვლინდეს და იმართოს:

დოზის გადადების ან მკურნალობის შეწყვეტის კრიტერიუმები

• ≥2 ხარისხის იმუნური გვერდითი მოვლენებისას მკურნალობა ჩვეულებრივ ჩერდება და კორტიკოსტეროიდი იწყება.
• 3–4 ხარისხის ტოქსიკურობა: იმუნოთერაპია შეიძლება სამუდამოდ შეწყდეს.
• მაგალითად, 3 ხარისხის კოლიტისას მკურნალობის გაგრძელებამ მძიმე გართულებები შეიძლება გამოიწვიოს.

აუტოიმუნური დაავადების ანამნეზი

• აქტიური ან არაკონტროლირებული აუტოიმუნური დაავადების მქონე ადამიანებში (მაგალითად, ლუპუსი, გაფანტული სკლეროზი, რევმატოიდული ართრიტი) ამ მკურნალობამ მძიმე გამწვავება შეიძლება გამოიწვიოს.
• გადაწყვეტილებამდე პაციენტი შესაბამისი სპეციალისტების, მაგალითად, რევმატოლოგის ან ნევროლოგის მონაწილეობით უნდა შეფასდეს.

ორგანოგადანერგილი პაციენტები

• სოლიდური ორგანოს (ღვიძლი, თირკმელი და სხვ.) გადანერგვის შემდეგ მოცილების მაღალი რისკია.
• განსაკუთრებით PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორებმა ტრანსპლანტატის დაკარგვა შეიძლება გამოიწვიოს. ამ ჯგუფში გამოყენება ჩვეულებრივ უკუნაჩვენებია.

გულისა და ფილტვის რისკები

• ადრე არსებული პნევმონიის, ფილტვის ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადების ან კარდიომიოპათიის დროს ფილტვის ტოქსიკურობის რისკი იზრდება.
• იმუნურად გამოწვეული მიოკარდიტი იშვიათია, თუმცა შეიძლება ფატალური იყოს. ადრეული დიაგნოზი სიცოცხლეს იხსნის.

ლაბორატორიული მონიტორინგი

მკურნალობის განმავლობაში რეგულარული ლაბორატორიული კონტროლი აუცილებელია:

• AST/ALT, ბილირუბინი — ყოველი კურსის წინ
• TSH, fT4, კორტიზოლი — თვეში 1-ხელ ან სიმპტომების არსებობისას
• კრეატინინი — ყოველი კურსის წინ
• სისხლის საერთო ანალიზი — ყოველი კურსის წინ

სტეროიდების გამოყენება და უპასუხობა

• სტეროიდრეფრაქტერული ტოქსიკურობისას შეიძლება მეორე ხაზის იმუნოსუპრესიული საშუალებები (მაგალითად, ინფლიქსიმაბი, მიკოფენოლატ მოფეტილი) გამოიყენებოდეს.
• ამ პრეპარატების დაგვიანებამ მძიმე გართულებები შეიძლება გამოიწვიოს (მაგალითად, ნაწლავის პერფორაცია, სუნთქვის უკმარისობა).

პაციენტის სწავლება და ინფორმირება

• პაციენტებს მკაფიოდ უნდა აეხსნას, რომ იღებენ „არა ქიმიოთერაპიას, არამედ იმუნური სისტემის გამააქტიურებელ მკურნალობას“.
• სიცხე, დიარეა, კანის გამონაყარი, სისუსტე, მხედველობის დაბინდვა და თავის ტკივილი უყურადღებოდ არ უნდა დარჩეს; საჭიროა ექიმთან დაუყოვნებლივ მიმართვა.

ორსულობა და ნაყოფიერება

• ორივე პრეპარატი ორსულობისას ტერატოგენულია. ეფექტიანი კონტრაცეფცია რეკომენდებულია მკურნალობის განმავლობაში და შემდეგ სულ მცირე 5 თვე.
• ძუძუთი კვებისას გამოყენება უკუნაჩვენებია.

---

იმუნურ სისტემასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები

იპილიმუმაბისა და ნივოლუმაბის კომბინაციამ სხეულის იმუნური სისტემის გაძლიერებით ისეთი პასუხი შეიძლება გამოიწვიოს, რომელიც სიმსივნური უჯრედების გარდა ჯანმრთელ ქსოვილებსაც უმიზნებს. ამიტომ შესაძლებელია მრავალი ორგანოთა სისტემის იმუნური ტოქსიკურობა.

ყველაზე ხშირი და კლინიკურად საყურადღებო იმუნური გვერდითი მოვლენებია:

• კანის ტოქსიკური მოვლენები ერთ-ერთი ყველაზე ადრეული და გავრცელებული გვერდითი ეფექტია. ხშირია გამონაყარი, ქავილი, სიმშრალე, ვიტილიგო და ეგზემის მსგავსი დაზიანებები. მსუბუქ შემთხვევებში შეიძლება სიმპტომური მკურნალობა (ანტიჰისტამინური საშუალება, ადგილობრივი სტეროიდი) საკმარისი იყოს, ხოლო ფართო გამონაყარისა და ძლიერი ქავილისას სისტემური სტეროიდი გახდეს საჭირო.
• კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკური მოვლენები განსაკუთრებით იპილიმუმაბისას ხშირია. შეიძლება განვითარდეს დიარეა, მუცლის ტკივილი და სისხლიანი განავალი. ეს იმუნურად გამოწვეულ კოლიტზე მიანიშნებს და 2 ხარისხზე მეტისას სისტემური სტეროიდული მკურნალობა საჭიროა. უმკურნალოდ შეიძლება ნაწლავის პერფორაციის მსგავსი მძიმე გართულებები განვითარდეს.
• ღვიძლის ტოქსიკური დაზიანება იმუნურად გამოწვეული ჰეპატიტის სახით ვლინდება. ჩვეულებრივ უსიმპტომოა და ღვიძლის ფუნქციის რუტინულ ანალიზებში AST-ის, ALT-ის და/ან ბილირუბინის მატებით ვლინდება. მნიშვნელოვანი მატებისას იმუნოთერაპია ჩერდება და სტეროიდი იწყება. რეზისტენტულ შემთხვევებში მიკოფენოლატ მოფეტილი შეიძლება გამოიყენებოდეს.
• ენდოკრინული გვერდითი მოვლენები ვლინდება აუტოიმუნური ენდოკრინოპათიების სახით, მაგალითად, ჰიპოფიზიტი (ჰიპოფიზის ანთება), თირეოიდიტი, ადრენალიტი. ჰიპოფიზიტისას შეიძლება განვითარდეს თავის ტკივილი, სისუსტე, ჰიპოტენზია და გულისრევა. თირეოიდიტი ჩვეულებრივ ჯერ ჰიპერთირეოზით, შემდეგ კი ჰიპოთირეოზით მიმდინარეობს. თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობისას ჰიდროკორტიზონით ჩანაცვლებაა საჭირო. ეს ეფექტები ხშირად მუდმივია და შესაძლოა ჰორმონების ჩანაცვლება მთელი სიცოცხლის განმავლობაში გახდეს აუცილებელი.
• ფილტვის ტოქსიკური დაზიანება ჩვეულებრივ იმუნურად გამოწვეული პნევმონიტის სახით ვლინდება ქოშინით, მშრალი ხველითა და ჟანგბადის სატურაციის შემცირებით. განსაკუთრებით საყურადღებოა პაციენტები, რომლებსაც მანამდე ფილტვის დაავადება ჰქონდათ. ფილტვის CT-ზე შეიძლება ფართო ინფილტრატები გამოვლინდეს. 2 ან მეტი ხარისხისას მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და მაღალი დოზის სტეროიდი დაიწყოს.
• ნევროლოგიური ტოქსიკური მოვლენები იშვიათია, თუმცა მძიმე შედეგები შეიძლება მოჰყვეს. შესაძლებელია პერიფერიული ნეიროპათია, მიასთენიის მსგავსი კუნთოვანი სისუსტე, ენცეფალიტი და ასეპტიკური მენინგიტი. საჭიროა ადრეული დიაგნოზი და ინტენსიური იმუნოსუპრესიული მკურნალობა.
• თირკმლის ტოქსიკური დაზიანება იშვიათად გვხვდება და ჩვეულებრივ კრეატინინის მომატებით შეინიშნება. გასათვალისწინებელია იმუნურად გამოწვეული ინტერსტიციული ნეფრიტი. საშუალო ან მძიმე შემთხვევებში კორტიკოსტეროიდული მკურნალობა ტარდება.
• თვალის ტოქსიკურ მოვლენებად იშვიათად არის აღწერილი ისეთი იმუნური რეაქციები, როგორიცაა უვეიტი, ირიტი და მხედველობის დაბინდვა. შეიძლება ოფთალმოლოგის შეფასება და ადგილობრივი ან სისტემური სტეროიდი გახდეს საჭირო.

ამრიგად, იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბის კომბინაციამ მრავალი სისტემის იმუნური ტოქსიკურობა შეიძლება გამოიწვიოს. მიუხედავად იმისა, რომ ეს მოვლენები თავდაპირველად მსუბუქი სიმპტომებით შეიძლება გამოვლინდეს, დროული ამოცნობისა და მკურნალობის გარეშე მძიმე ან ფატალურ გართულებებში შეიძლება გადაიზარდოს. ამიტომ მულტიდისციპლინური მონიტორინგი, პაციენტის ინფორმირება და ადრეული ჩარევა ძალიან მნიშვნელოვანია.

---

გვერდითი მოვლენები

ქვემოთ მოცემულია იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბის კომბინირებული იმუნოთერაპიისას კლინიკურ კვლევებსა და რეალურ პრაქტიკაში აღწერილი გვერდითი მოვლენები და მათი პროცენტული სიხშირე. მაჩვენებლები ეფუძნება მელანომის, RCC-ისა და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მსგავსი სიმსივნეებიდან გაერთიანებულ მონაცემებს:

• დაღლილობა: 37%
• დიარეა: 32%
• ქავილი (პრურიტუსი): 30%
• გამონაყარი: 29%
• გულისრევა: 24%
• მადის დაქვეითება (ანორექსია): 22%
• ჰიპოთირეოზი: 18%
• ღვიძლის ფერმენტების მომატება (AST/ALT): 16%
• ჰიპოფიზიტი: 12%
• ჰიპერთირეოზი: 11%
• კოლიტი: 10%
• ღებინება: 10%
• ნეფრიტი (კრეატინინის მომატება): 9%
• თავის ტკივილი: 9%
• პნევმონიტი: 8%
• სახსრების ტკივილი (ართრალგია): 8%
• მიალგია (კუნთების ტკივილი): 7%
• ჭინჭრის ციება: 6%
• სიცხე (პირექსია): 6%
• ინფექციები (განსაკუთრებით ზედა სასუნთქი გზების): 5%
• ენცეფალიტი და ნევროლოგიური დარღვევები: 2%
• თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა: 2%
• მიოკარდიტი: <1%
• Stevens-Johnson-ის სინდრომი / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი: <1%

ეს მაჩვენებლები დოზის, მიღების ინტერვალისა და პაციენტის ინდივიდუალური იმუნური პასუხის მიხედვით შეიძლება იცვლებოდეს. რადგან გვერდითი მოვლენების უმეტესობა იმუნურად არის გამოწვეული, ადრეული დიაგნოზითა და სათანადო იმუნოსუპრესიული მკურნალობით ისინი ხშირად შექცევადია.