İpilimumab (Yervoy) və Nivolumab (Opdivo) Müalicə Rejimi

İpilimumab və Nivolumab Nədir?

İpilimumab və nivolumab immun sistemini gücləndirmək və şiş hüceyrələrinə qarşı immun cavabı artırmaq üçün istifadə olunan iki fərqli immun nəzarət nöqtəsi inhibitorudur.

• İpilimumab CTLA-4 (sitotoksik T limfositlə əlaqəli antigen 4) inhibitorudur.
• Nivolumab PD-1 (proqramlaşdırılmış ölüm-1) reseptor inhibitorudur.

Bu iki dərman adətən kombinasiyada tətbiq edilərək sinerjili immun cavab yaradır.

---

Təsir Mexanizmi

İpilimumab (CTLA-4 İnhibitoru)

• T hüceyrələrinin aktivləşməsinin erkən mərhələsində təsir göstərir.
• CTLA-4 T hüceyrəsinin səthində yerləşən, kostimulyator siqnalları basqılayaraq immun cavabı dayandıran reseptordur.
• İpilimumab CTLA-4-ü inhibə edərək T hüceyrələrinin aktivləşməsinə və çoxalmasına imkan yaradır.
• Beləliklə, daha çox şişəleyhinə T hüceyrəsi qan dövranına daxil olur.

Nivolumab (PD-1 İnhibitoru)

• T hüceyrələrinin periferik toxumada, xüsusilə şiş mikromühitində aktivliyini qorumasını təmin edir.
• PD-1 aktiv T hüceyrələrinin səthindədir və liqandı PD-L1 ilə qarşılıqlı təsirdə T hüceyrəsini basqılayır.
• Nivolumab PD-1-i inhibə edərək şiş mikromühitində T hüceyrəsini apoptozdan və ya qeyri-aktivləşmədən qoruyur.

Kombinasiyanın Sinerjili Təsiri

• İpilimumab limfa düyünlərində T hüceyrələrinin çoxalmasını artırır,
• Nivolumab isə bu hüceyrələrin periferiyada (şiş nahiyəsində) təsirli qalmasını təmin edir.
• Bu ikitərəfli immun cavab monoterapiyadan daha güclü şiş geriləməsi yarada bilər.

---

İstifadə Göstərişləri

Bədxassəli Melanoma

• Göstəriş: Mərhələ III (rezeksiya edilə bilməyən) və mərhələ IV (metastatik) melanomanın müalicəsində istifadə olunur.
• Klinik əsas: CheckMate-067 tədqiqatı ipilimumab + nivolumab kombinasiyasının nivolumab və ya ipilimumab monoterapiyalarından proqressiyasız sağqalım (PFS) və ümumi sağqalım (OS) baxımından üstün olduğunu göstərib.
• İstifadə məqsədi: Şiş yükünü azaltmaq, sağqalımı uzatmaq, uzunmüddətli immun cavab əldə etmək.

Böyrək Hüceyrəli Karsinoma (Böyrək Xərçəngi)

• Göstəriş: Yeni diaqnoz qoyulmuş metastatik böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC) pasiyentlərində, xüsusilə IMDC risk balına görə orta və pis risk qruplarında birinci xətt müalicə kimi istifadə olunur.
• Klinik əsas: CheckMate-214 tədqiqatı ipi+nivo kombinasiyasının sağqalım üstünlüyü və daha yüksək obyektiv cavab faizi verdiyini göstərib.

Qeyri-Kiçikhüceyrəli Ağciyər Xərçəngi

• Göstərişlər: Mərhələ IV pasiyentlərdə şişin PD-L1 ekspressiyası ≥1% olduqda kimyaterapiyasız kombinasiya kimi.
• CheckMate-9LA rejimi: Qısamüddətli kimyaterapiya (2 kurs platin əsaslı) ilə birlikdə ipilimumab + nivolumab kombinasiyası.
• Klinik əsas: CheckMate-227 və CheckMate-9LA tədqiqatları bu kombinasiyanın xüsusilə PD-L1 ekspressiyası yüksək pasiyentlərdə sağqalım üstünlüyü verdiyini göstərib.
• İstifadə məqsədi: Kimyaterapiyadan yayınmaq və ya erkən immun cavabı artırmaq.

Bədxassəli Plevral Mezotelioma

• Göstəriş: Yeni diaqnoz qoyulmuş, rezeksiya edilə bilməyən bədxassəli plevral mezoteliomalı pasiyentlərdə birinci xətt müalicə kimi.
• Klinik əsas: CheckMate-743 tədqiqatı bu kombinasiyanın platin əsaslı kimyaterapiyadan daha uzun ümumi sağqalım verdiyini göstərib.
• Qeyd: Xüsusilə epitelial histologiyada daha aydın fayda görülüb.

Kolorektal Xərçəng (MSI-H / dMMR)

• Göstəriş: Mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-H) və ya səhv cütləşmə təmir qüsuru (dMMR) olan metastatik kolorektal xərçəng pasiyentlərində birinci xətt müalicə kimi.
• Klinik əsas: CheckMate-142 tədqiqatında ipi+nivo kombinasiyasının obyektiv cavab faizi (ORR) yüksək olub, uzunmüddətli cavab davamlılığı (DOR) müşahidə edilib.
• İstifadə məqsədi: Kimyaterapiyaya alternativ olaraq immun cavabı artırmaq və xəstəliyə nəzarət etmək.

Hepatosellulyar Karsinoma (HCC)

• Göstəriş: Əvvəllər sistemik müalicə (məsələn, sorafenib) almış, proqressiya edən HCC pasiyentlərində ikinci və ya sonrakı xətdə.
• Klinik əsas: CheckMate-040 tədqiqatı çərçivəsində sürətləndirilmiş FDA təsdiqi alıb.
• Qeyd: Kombinasiya xüsusilə qaraciyər funksiyası yaxşı, Child-Pugh A olan pasiyentlərdə seçilir.

Endometrium Xərçəngi (MSI-H / dMMR)

• Göstəriş: Səhv cütləşmə təmir qüsuru (dMMR) və ya yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) olan, irəli mərhələli və ya residiv endometrium xərçəngi pasiyentlərində.
• Klinik əsas: Pembrolizumab + lenvatinib kombinasiyası qədər geniş istifadə olunmasa da, ipilimumab + nivolumab da alternativ kimi tədqiqatlarda yer alır.
• Vəziyyət: NCCN-də tövsiyə olunan, lakin məlumatların məhdudluğu səbəbindən hələ daha çox klinik tədqiqatlarda yer alan göstərişdir.

---

Doza Aralığı

Bədxassəli Melanoma

İnduksiya mərhələsi (4 kurs):

• Nivolumab: 1 mg/kg IV, hər 3 həftədən bir
• İpilimumab: 3 mg/kg IV, hər 3 həftədən bir

Saxlayıcı mərhələ:

• Nivolumab: 240 mg IV hər 2 həftədən bir və ya 480 mg IV hər 4 həftədən bir (12 ayadək)

 Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• Gənc, funksional vəziyyəti yaxşı pasiyentlər (ECOG 0–1)
• Sürətli cavab tələb edən, geniş visseral metastazlı pasiyentlər
• Yüksək şiş yükü olan melanomalar
• Beyin metastazı olanlar (müəyyən şərtlərdə)

Böyrək Hüceyrəli Karsinoma (mRCC)

İnduksiya (4 kurs):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, hər 3 həftədən bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, hər 3 həftədən bir

Saxlayıcı müalicə:

• Nivolumab: 240 mg IV hər 2 həftədən bir və ya 480 mg IV hər 4 həftədən bir

Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• IMDC balı: Orta və ya Pis risk (≥1 risk amili)
• Gözlənilən ömrü uzun, funksional vəziyyət balı yaxşı (ECOG 0–1)
• Sitokin (interferon və s.) müalicəsi almamış şəxslər
• Visseral metastazı olan, sürətli cavab gözlənilən hallar

KHDAK (Metastatik Ağciyər Xərçəngi)

a) CheckMate-227 protokolu (PD-L1 ≥ 1% olan pasiyentlər üçün):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, hər 2 həftədən bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, hər 6 həftədən bir

b) CheckMate-9LA protokolu (kimyaterapiya + immunoterapiya):

• 2 kurs platin əsaslı kimyaterapiya +
• Nivolumab: 360 mg IV, hər 3 həftədən bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, hər 6 həftədən bir

Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• PD-L1 ekspressiyası ≥1% olanlar (kimyaterapiyaya uyğun deyilsə)
• Genetik mutasiyası (EGFR, ALK kimi) olmayan NSCLC pasiyentləri
• Xüsusilə sürətli cavab tələb edən, aqressiv klinik gedişli şəxslər (CheckMate-9LA seçimi)
• İmmunoterapiyaya uyğun, funksional vəziyyəti yaxşı (ECOG 0–1)

Bədxassəli Plevral Mezotelioma

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, hər 2 həftədən bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, hər 6 həftədən bir
• Müalicə müddəti: 2 il və ya xəstəlik proqressiyasınadək

Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• Epitelial histologiyası olanlar (daha yaxşı cavab)
• Gənc və ya orta yaşlı, funksional vəziyyəti yaxşı olanlar
• Kimyaterapiya almaq istəməyən və ya dözümlülük problemi olanlar
• Sirrozu olmayan, ağciyər funksiyaları yetərli pasiyentlər

Kolorektal Xərçəng (MSI-H/dMMR)

İnduksiya (4 kurs):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, hər 2 həftədən bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, hər 6 həftədən bir

Saxlayıcı müalicə:

• Nivolumab təkbaşına, hər 2 və ya 4 həftədən bir, proqressiyayadək

Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• MSI-H və ya dMMR şiş biologiyalı metastatik hallar
• Əvvəllər kimyaterapiya almamış və ya kimyaterapiyaya uyğun olmayanlar
• İmmun cavab potensialı yüksək, sürətli proqressiyası olmayanlar
• Funksional vəziyyəti yaxşı, iltihabi bağırsaq xəstəliyi olmayanlar

Hepatosellulyar Karsinoma (HCC)

Doza Sxemi: (CheckMate-040 protokolu)

• İpilimumab: 3 mg/kg IV, hər 3 həftədən bir (cəmi 4 doza)
• Nivolumab: 1 mg/kg IV, hər 3 həftədən bir (induksiya boyunca)

Saxlayıcı müalicə:

• Nivolumab 240 mg IV hər 2 həftədən bir

Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• Qaraciyər funksiyası Child-Pugh A olan pasiyentlər
• Sorafenib və ya lenvatinibdən sonra proqressiya yaranmış
• ECOG 0–1, aktiv hepatit B/C basqılanmış
• Portal vena trombozu olmayan və ya məhdud olan

Endometrium Xərçəngi (MSI-H/dMMR)

Doza Sxemi (klinik tədqiqatlarda):

• Nivolumab: 240 mg IV hər 2 həftədən bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV hər 6 həftədən bir

(Müalicə müddəti xəstəlik proqressiyasına və ya toksikliyə qədər)

Üstünlük Verilən Pasiyent Profili:

• MSI-H və ya dMMR molekulyar profilli pasiyentlər
• Kimyaterapiyadan sonra proqressiya etmiş
• Hormon müalicəsinə cavab verməyən
• Funksional vəziyyəti yaxşı, autoimmun xəstəlik anamnezi olmayan

---

Kombinasiyanın Seçilməməli Olduğu Pasiyent Qrupları

• Aktiv autoimmun xəstəlik (məsələn, lupus, revmatoid artrit, iltihabi bağırsaq xəstəliyi)
• Orqan transplantasiyası keçirmiş pasiyentlər (rəddetmə riski)
• ECOG ≥ 2 (aşağı funksional vəziyyət)
• Əvvəllər ciddi immun əlaqəli yan təsir anamnezi

---

SGK tərəfindən Ödənişin Qarşılanması 

Türkiyədə SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tərəfindən 4 göstəriş üzrə ödənişi qarşılanır.

Bədxassəli Melanoma (Birinci Xətt) 

• Rezeksiya edilə bilməyən yerli irəliləmiş və ya metastatik
• ECOG 0-1 
• Ən çox 4 doza ipilimumabın ödənişi qarşılanır. 
• Proqressiyadan sonra təkrar immunoterapiyanın ödənişi qarşılanmır. 

Böyrək Hüceyrəli Karsinoma (Böyrək Xərçəngi) – Birinci Xətt

• Metastatik böyrək hüceyrəli karsinoma 
• IMDC orta/pis risk, Karnofsky 70 və yuxarı 
• İpilimumab maksimum 4 doza (1 mg/kg, hər 3 həftədə 1 kurs)
• Proqressiyadan sonra təkrar immunoterapiyanın ödənişi qarşılanmır. 

Qeyri-Epiteloid Plevral Mezotelioma – Birinci Xətt

• Rezeksiya edilə bilməyən yerli irəliləmiş/metastatik 
• Xəstəlik proqressiyası və ya qəbuledilməz toksiklik yaranmayan pasiyentlərdə 24 ayadək istifadənin ödənişi qarşılanır.
• Proqressiyadan sonra təkrar immunoterapiyanın ödənişi qarşılanmır.

Qeyri-Kiçikhüceyrəli Ağciyər Xərçəngi (PD-L1 < 50%) – Birinci Xətt

• Metastatik xəstəlikdə 
• 2 kurs platin əsaslı KT ilə kombinasiya
• PD-L1 yoxlanıla bilmirsə, sənədlə ödəniş qarşılanır.
• Ən çox 24 ay 
• Yastıhüceyrəli olmayan (qeyri-skvamoz) metastatik qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngində EGFR, ALK, ROS mutasiyalarının olmadığı hesabatda göstərilməlidir.
• Yastıhüceyrəli (skvamoz) tipdə EGFR, ALK, ROS testi şərti tələb edilmir. 
• Adyuvant istifadədən sonra təkrar istifadə oluna bilməz.

Qiymət: İyul 2025 tarixinə; Opdivo 100 mg flakon 38.053,16 TL, Opdivo 40 mg flakon 15.221,26 TL, Yervoy 200 mg flakon 310.837,43 TL, Yervoy 50 mg flakon 77.792,05 TL-dir. 

---

Diqqət Yetirilməli Hallar

İmmun Əlaqəli Yan Təsirlər

Bu müalicədə immun sistemi şişdən başqa normal toxumalara da hücum edə bilər. Buna görə orqan sistemlərində immun vasitəli toksikliklər erkən tanınıb idarə edilməlidir:

Dozanın Gecikdirilməsi və ya Dayandırılma Meyarları

• ≥2-ci dərəcəli immun yan təsirlərdə müalicəyə adətən fasilə verilir və kortikosteroid başlanır.
• 3–4-cü dərəcəli toksiklik: İmmunoterapiya daimi dayandırıla bilər.
• Məsələn, 3-cü dərəcəli kolitdə müalicəyə davam etmək ciddi fəsadlar yarada bilər.

Autoimmun Xəstəlik Anamnezi

• Aktiv və ya nəzarətsiz autoimmun xəstəliyi (məsələn, lupus, MS, revmatoid artrit) olan şəxslərdə bu müalicə ciddi kəskinləşmələrə səbəb ola bilər.
• Qərardan əvvəl pasiyent revmatologiya və ya nevrologiya kimi müvafiq ixtisaslar tərəfindən qiymətləndirilməlidir.

Orqan Transplantasiyası Keçirmiş Pasiyentlər

• Solid orqan transplantasiyası (qaraciyər, böyrək və s.) olanlarda yüksək rəddetmə riski daşıyır.
• Xüsusilə PD-1/PD-L1 inhibitorları transplantat itkisinə səbəb ola bilər. Bu pasiyent qrupunda istifadə adətən əks-göstərişdir.

Ürək və Ağciyər Riskləri

• Əvvəldən pnevmoniya, xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi, kardiomiopatiya kimi hallar varsa, ağciyər toksikliyi riski artır.
• İmmun mənşəli miokardit nadir, lakin ölümcül ola bilər. Erkən diaqnoz həyatı xilas edir.

Laborator İzləmə

Müalicə boyunca mütləq müntəzəm laborator izləmə lazımdır:

• AST/ALT, bilirubin – hər kursdan əvvəl
• TSH, fT4, kortizol – ayda 1 dəfə və ya simptom varsa
• Kreatinin – hər kursdan əvvəl
• Ümumi qan analizi – hər kursdan əvvəl

Steroid İstifadəsi və Cavabsızlıq

• Steroidə davamlı toksikliklərdə ikinci xətt immunosupressiv preparatlar (məsələn, infliksimab, mikofenolat mofetil) istifadə oluna bilər.
• Bu dərmanların gecikdirilməsi ciddi fəsadlar yarada bilər (məsələn, bağırsaq perforasiyası, tənəffüs çatışmazlığı).

Pasiyentin Maarifləndirilməsi və Məlumatlandırılması

• Pasiyentlərə “kimyaterapiya deyil, immun sistemini aktivləşdirən müalicə” aldıqları aydın izah edilməlidir.
• Hərarət, ishal, dəri səpgisi, halsızlıq, bulanıq görmə, baş ağrısı kimi əlamətlərə etinasız yanaşılmamalı, dərhal həkimə müraciət edilməlidir.

Hamiləlik və Reproduktivlik

• Hər iki preparat hamiləlikdə teratogendir. Müalicə boyunca və sonrasında ən az 5 ay effektiv kontrasepsiya tövsiyə edilir.
• Əmizdirmə dövründə istifadə əks-göstərişdir.

---

İmmun Əlaqəli Yan Təsirlər

İpilimumab və nivolumab kombinasiyası bədənin immun sistemini gücləndirərək yalnız şiş hüceyrələrini deyil, sağlam toxumaları da hədəfləyən immun cavab yarada bilər. Buna görə bir çox orqan sistemində immun vasitəli toksikliklər görülə bilər.

Ən çox rast gəlinən və klinik diqqət tələb edən immun əlaqəli arzuolunmaz təsirlər bunlardır:

• Dəri toksiklikləri, ən erkən başlayan və ən geniş yayılan yan təsirlərdəndir. Səpgi, qaşınma, quruluq, vitiliqo və ekzemaya bənzər zədələnmələr tez-tez görülür. Yüngül hallarda simptomatik müalicə (antihistamin, yerli steroid) kifayət edə bilər, geniş səpgi və ya ağır qaşınmada isə sistemik steroid lazım ola bilər.
• Mədə-bağırsaq toksiklikləri, xüsusilə ipilimumabla tez-tez görülür. Pasiyentlərdə ishal, qarın ağrısı, qanlı nəcis kimi əlamətlər yarana bilər. Bu, immun vasitəli kolitin xəbərçisidir və 2-ci dərəcədən yüksəkdirsə, sistemik steroid müalicəsi lazımdır. Müalicə olunmadıqda bağırsaq perforasiyası kimi ciddi fəsadlar yarana bilər.
• Qaraciyər toksiklikləri, qaraciyərdə immun vasitəli hepatit şəklində meydana çıxır. Adətən əlamətsiz gedir və rutin qaraciyər funksiyası testlərində AST, ALT və/və ya bilirubin artımı kimi aşkarlanır. Ciddi yüksəlmədə immunoterapiya dayandırılır və steroid müalicəsi başlanır. Davamlı hallarda mikofenolat mofetil istifadə oluna bilər.
• Endokrin yan təsirlər, hipofizit (hipofiz vəzinin iltihabı), tireoidit və adrenalit kimi autoimmun endokrinopatiyalar şəklində görülür. Hipofizitdə baş ağrısı, halsızlıq, hipotoniya, ürəkbulanma kimi simptomlar yarana bilər. Tireoidit adətən əvvəl hipertireoz, sonra hipotireozla gedir. Böyrəküstü vəzi çatışmazlığı yaranarsa, hidrokortizonla əvəzedici müalicə lazımdır. Bu təsirlər adətən qalıcıdır, ömürlük hormon əvəzetməsi lazım ola bilər.
• Ağciyər toksikliyi, adətən təngnəfəslik, quru öskürək və oksigen saturasiyasının azalması ilə özünü göstərən immun vasitəli pnevmonit şəklindədir. Xüsusilə əvvəldən ağciyər xəstəliyi olan pasiyentlərdə daha diqqətli olmaq lazımdır. Ağciyər KT-sində geniş infiltrasiyalar aşkarlana bilər. 2-ci və daha yüksək dərəcəli hallarda müalicə dərhal dayandırılmalı və yüksək dozalı steroid başlanmalıdır.
• Nevroloji toksikliklər nadir, lakin ciddi nəticələr yarada bilər. Periferik neyropatiya, miasteniya qravisə bənzər əzələ zəifliyi, ensefalit və aseptik meningit kimi əlamətlərlə üzə çıxa bilər. Erkən diaqnoz və intensiv immunosupressiv müalicə tələb edir.
• Böyrək toksikliyi, nadir görülür və adətən kreatinin artımı ilə fərq edilir. İmmun vasitəli interstisial nefrit nəzərə alınmalıdır. Orta və ya ağır hallarda kortikosteroid müalicəsi verilir.
• Göz toksiklikləri kimi uveit, irit və bulanıq görmə ilə gedən immun reaksiyalar nadir bildirilib. Oftalmoloq qiymətləndirməsi, yerli və ya sistemik steroid lazım ola bilər.

Nəticə etibarilə ipilimumab + nivolumab kombinasiyası bir çox sistemdə immun vasitəli toksiklik yarada bilər. Bu təsirlər əvvəlcə yüngül simptomlarla başlasa da, vaxtında tanınıb müalicə edilməzsə, ciddi və ya ölümcül fəsadlara keçə bilər. Buna görə multidissiplinar izləmə, pasiyentin maarifləndirilməsi və erkən müdaxilə çox vacibdir.

---

Yan Təsirlər

Aşağıda ipilimumab + nivolumab kombinasiya immunoterapiyası zamanı klinik tədqiqatlarda və real klinik praktikada bildirilən yan təsirlər və görülmə faizləri verilir. Tezlik məlumatları melanoma, RCC və KHDAK kimi şiş tiplərindən əldə edilmiş birgə məlumatlara əsaslanır:

• Yorğunluq (yorulma): 37%
• İshal: 32%
• Qaşınma (prurit): 30%
• Səpgi: 29%
• Ürəkbulanma: 24%
• İştahasızlıq (anoreksiya): 22%
• Hipotireoz: 18%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT): 16%
• Hipofizit: 12%
• Hipertireoz: 11%
• Kolit: 10%
• Qusma: 10%
• Nefrit (kreatinin yüksəlməsi): 9%
• Baş ağrısı: 9%
• Pnevmonit: 8%
• Oynaq ağrısı (artralgiya): 8%
• Mialgiya (əzələ ağrısı): 7%
• Övrə: 6%
• Hərarət (pireksiya): 6%
• İnfeksiyalar (xüsusilə yuxarı tənəffüs yolları): 5%
• Ensefalit və nevroloji pozuntular: 2%
• Böyrəküstü vəzi çatışmazlığı: 2%
• Miokardit: <1%
• Stevens-Johnson sindromu / toksik epidermal nekroliz: <1%

Bu faizlər dozaya, tətbiq aralığına və pasiyentin fərdi immun cavabına görə dəyişə bilər. Yan təsirlərin böyük hissəsi immun vasitəli olduğundan erkən diaqnoz və uyğun immunosupressiv müalicə ilə çox vaxt geridönəndir.