رژیم درمانی ایپیلیموماب (Yervoy) و نیوولوماب (Opdivo)

ایپیلیموماب و نیوولوماب چه هستند؟

ایپیلیموماب و نیوولوماب دو مهارکننده متفاوت نقاط وارسی ایمنی هستند که برای تقویت دستگاه ایمنی و افزایش پاسخ ایمنی علیه سلول‌های توموری به کار می‌روند.

• ایپیلیموماب، مهارکننده CTLA-4 (آنتی‌ژن 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک) است.
• نیوولوماب، مهارکننده گیرنده PD-1 (مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1) است.

این دو دارو معمولاً به‌صورت ترکیبی تجویز می‌شوند تا پاسخ ایمنی هم‌افزا ایجاد کنند.

---

سازوکار اثر

ایپیلیموماب (مهارکننده CTLA-4)

• در مرحله اولیه فعال شدن سلول‌های T اثر می‌کند.
• CTLA-4 گیرنده‌ای روی سطح سلول T است که با مهار پیام‌های هم‌تحریکی، پاسخ ایمنی را متوقف می‌کند.
• ایپیلیموماب با مهار CTLA-4، امکان فعال شدن و تکثیر سلول‌های T را فراهم می‌کند.
• به این ترتیب سلول‌های T ضدتوموری بیشتری وارد گردش خون می‌شوند.

نیوولوماب (مهارکننده PD-1)

• به سلول‌های T کمک می‌کند فعالیت خود را در بافت‌های محیطی، به‌ویژه در ریزمحیط تومور، حفظ کنند.
• PD-1 روی سطح سلول‌های T فعال قرار دارد و هنگام برهم‌کنش با لیگاندش PD-L1، سلول T را مهار می‌کند.
• نیوولوماب با مهار PD-1، سلول T را در ریزمحیط تومور از آپوپتوز یا غیرفعال شدن محافظت می‌کند.

اثر هم‌افزای ترکیب

• در حالی که ایپیلیموماب تکثیر سلول‌های T را در گره‌های لنفاوی افزایش می‌دهد،
• نیوولوماب مؤثر ماندن این سلول‌ها را در محیط (ناحیه تومور) ممکن می‌کند.
• این پاسخ ایمنی دوطرفه ممکن است نسبت به تک‌درمانی، پس‌روی بیشتری در تومور ایجاد کند.

---

اندیکاسیون‌های مصرف

ملانوم بدخیم

• اندیکاسیون: در درمان ملانوم مرحله III (غیرقابل‌برداشت) و مرحله IV (متاستاتیک) به کار می‌رود.
• پشتوانه بالینی: مطالعه CheckMate-067 نشان داد که ترکیب ایپیلیموماب + نیوولوماب از نظر بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) از تک‌درمانی نیوولوماب یا ایپیلیموماب برتر است.
• هدف مصرف: کاهش بار تومور، افزایش بقا و دستیابی به پاسخ ایمنی بلندمدت.

کارسینوم سلول کلیوی (سرطان کلیه)

• اندیکاسیون: به‌عنوان خط اول درمان در بیماران دارای تشخیص تازه کارسینوم سلول کلیوی متاستاتیک (RCC)، به‌ویژه افراد با خطر متوسط یا نامطلوب بر اساس امتیاز IMDC، به کار می‌رود.
• پشتوانه بالینی: مطالعه CheckMate-214 نشان داد که ترکیب ipi+nivo منفعت بقا ایجاد می‌کند و نرخ پاسخ عینی بیشتری دارد.

سرطان ریه سلول غیرکوچک

• اندیکاسیون‌ها: در بیماران مرحله IV با بیان توموری PD-L1 ≥1%، به‌عنوان ترکیب بدون شیمی‌درمانی.
• رژیم CheckMate-9LA: ترکیب ایپیلیموماب + نیوولوماب همراه با شیمی‌درمانی کوتاه‌مدت (2 چرخه مبتنی بر پلاتین).
• پشتوانه بالینی: مطالعات CheckMate-227 و CheckMate-9LA نشان داده‌اند این ترکیب به‌ویژه در بیماران با بیان بالای PD-L1 منفعت بقا ایجاد می‌کند.
• هدف مصرف: پرهیز از شیمی‌درمانی یا تقویت پاسخ ایمنی زودهنگام.

مزوتلیومای بدخیم پلور

• اندیکاسیون: به‌عنوان خط اول درمان در بیماران دارای تشخیص تازه مزوتلیومای بدخیم غیرقابل‌برداشت پلور.
• پشتوانه بالینی: مطالعه CheckMate-743 نشان داد این ترکیب نسبت به شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، بقای کلی طولانی‌تری فراهم می‌کند.
• نکته: منفعت به‌ویژه در بافت‌شناسی اپی‌تلیال برجسته‌تر بوده است.

سرطان کولورکتال (MSI-H / dMMR)

• اندیکاسیون: به‌عنوان خط اول درمان در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک با ناپایداری ریزماهواره‌ای بالا (MSI-H) یا نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR).
• پشتوانه بالینی: در مطالعه CheckMate-142، نرخ پاسخ عینی (ORR) ترکیب ipi+nivo بالا بود و دوام پاسخ (DOR) مشاهده شد.
• هدف مصرف: افزایش پاسخ ایمنی و کنترل بیماری به‌عنوان جایگزینی برای شیمی‌درمانی.

کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)

• اندیکاسیون: در خط دوم یا بعدی برای بیماران مبتلا به HCC پیشرونده که قبلاً درمان سیستمیک (مثلاً سورافنیب) گرفته‌اند.
• پشتوانه بالینی: در چارچوب مطالعه CheckMate-040 تأیید تسریع‌شده FDA را دریافت کرده است.
• نکته: این ترکیب به‌ویژه در بیماران با عملکرد کبدی خوب، یعنی Child-Pugh A، ترجیح داده می‌شود.

سرطان آندومتر (MSI-H / dMMR)

• اندیکاسیون: در بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده با نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR) یا ناپایداری ریزماهواره‌ای بالا (MSI-H).
• مبنای بالینی: اگرچه به اندازه ترکیب پمبرولیزوماب + لنواتینیب رایج نیست، ایپیلیموماب + نیوولوماب نیز به‌عنوان گزینه جایگزین در مطالعات بررسی می‌شود.
• وضعیت: اندیکاسیونی توصیه‌شده در NCCN که به دلیل داده‌های محدود، هنوز بیشتر در کارآزمایی‌های بالینی مطرح است.

---

فاصله دوزها

ملانوم بدخیم

مرحله القایی (4 چرخه):

• نیوولوماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 3 هفته
• ایپیلیموماب: 3 mg/kg وریدی (IV)، هر 3 هفته

مرحله نگهدارنده:

• نیوولوماب: 240 mg وریدی (IV) هر 2 هفته یا 480 mg وریدی (IV) هر 4 هفته (تا 12 ماه)

 ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• بیماران جوان با وضعیت عملکردی خوب (ECOG 0–1)
• بیماران نیازمند پاسخ سریع با متاستازهای احشایی گسترده
• ملانوم با بار تومور بالا
• دارای متاستاز مغزی (در شرایط مشخص)

کارسینوم سلول کلیوی (mRCC)

القایی (4 چرخه):

• نیوولوماب: 3 mg/kg وریدی (IV)، هر 3 هفته
• ایپیلیموماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 3 هفته

نگهدارنده:

• نیوولوماب: 240 mg وریدی (IV) هر 2 هفته یا 480 mg وریدی (IV) هر 4 هفته

ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• امتیاز IMDC: خطر متوسط یا نامطلوب (≥1 عامل خطر)
• امید به زندگی طولانی، امتیاز عملکردی خوب (ECOG 0–1)
• افرادی که درمان سیتوکینی (اینترفرون و غیره) نگرفته‌اند
• موارد دارای متاستاز احشایی که انتظار پاسخ سریع در آن‌ها می‌رود

NSCLC (سرطان متاستاتیک ریه)

a) پروتکل CheckMate-227 (برای بیماران با PD-L1 ≥ 1%):

• نیوولوماب: 3 mg/kg وریدی (IV)، هر 2 هفته
• ایپیلیموماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 6 هفته

b) پروتکل CheckMate-9LA (شیمی‌درمانی + ایمنی‌درمانی):

• 2 چرخه شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین +
• نیوولوماب: 360 mg وریدی (IV)، هر 3 هفته
• ایپیلیموماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 6 هفته

ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• افراد دارای بیان PD-L1 ≥1% (اگر مناسب شیمی‌درمانی نباشند)
• بیماران NSCLC بدون جهش ژنتیکی (مانند EGFR، ALK)
• به‌ویژه افراد نیازمند پاسخ سریع با سیر بالینی تهاجمی (گزینه CheckMate-9LA)
• وضعیت عملکردی خوب و مناسب ایمنی‌درمانی (ECOG 0–1)

مزوتلیومای بدخیم پلور

• نیوولوماب: 3 mg/kg وریدی (IV)، هر 2 هفته
• ایپیلیموماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 6 هفته
• مدت درمان: 2 سال یا تا پیشرفت بیماری

ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• افراد دارای بافت‌شناسی اپی‌تلیال (پاسخ بهتر)
• جوان یا میان‌سال، با وضعیت عملکردی خوب
• کسانی که نمی‌خواهند شیمی‌درمانی بگیرند یا در تحمل آن مشکل دارند
• بیماران بدون سیروز با عملکرد ریوی کافی

سرطان کولورکتال (MSI-H/dMMR)

القایی (4 چرخه):

• نیوولوماب: 3 mg/kg وریدی (IV)، هر 2 هفته
• ایپیلیموماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 6 هفته

نگهدارنده:

• نیوولوماب تنها، هر 2 یا 4 هفته، تا پیشرفت بیماری

ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• موارد متاستاتیک با زیست‌شناسی توموری MSI-H یا dMMR
• بدون سابقه شیمی‌درمانی یا نامناسب برای شیمی‌درمانی
• با توان بالقوه پاسخ ایمنی بالا و بدون پیشرفت سریع
• با عملکرد خوب و بدون بیماری التهابی روده

کارسینوم هپاتوسلولار (HCC)

برنامه دوز: (پروتکل CheckMate-040)

• ایپیلیموماب: 3 mg/kg وریدی (IV)، هر 3 هفته (مجموع 4 دوز)
• نیوولوماب: 1 mg/kg وریدی (IV)، هر 3 هفته (در طول القا)

نگهدارنده:

• نیوولوماب 240 mg وریدی (IV) هر 2 هفته

ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• بیماران با عملکرد کبدی Child-Pugh A
• پیشرفت پس از سورافنیب یا لنواتینیب
• ECOG 0–1، هپاتیت فعال B/C مهارشده
• بدون ترومبوز ورید پورت یا با ترومبوز محدود

سرطان آندومتر (MSI-H/dMMR)

برنامه دوز (در کارآزمایی‌های بالینی):

• نیوولوماب: 240 mg وریدی (IV) هر 2 هفته
• ایپیلیموماب: 1 mg/kg وریدی (IV) هر 6 هفته

(مدت درمان تا پیشرفت بیماری یا سمیت)

ویژگی‌های بیمار ترجیحی:

• بیماران دارای پروفایل مولکولی MSI-H یا dMMR
• پیشرفت پس از شیمی‌درمانی
• بدون پاسخ به هورمون‌درمانی
• با عملکرد خوب، بدون سابقه بیماری خودایمنی

---

گروه‌های بیمار که نباید این ترکیب در آن‌ها ترجیح داده شود

• بیماری خودایمنی فعال (مثلاً لوپوس، آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده)
• بیماران دارای سابقه پیوند عضو (خطر رد پیوند)
• ECOG ≥ 2 (وضعیت عملکردی پایین)
• سابقه عارضه جدی مرتبط با ایمنی در گذشته

---

بازپرداخت هزینه SGK 

در ترکیه، SGK (سازمان تأمین اجتماعی) هزینه را در 4 اندیکاسیون بازپرداخت می‌کند.

ملانوم بدخیم (خط اول) 

• موضعاً پیشرفته غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک
• ECOG 0-1 
• هزینه حداکثر 4 دوز ایپیلیموماب پرداخت می‌شود. 
• پس از پیشرفت، هزینه ایمنی‌درمانی مجدد پرداخت نمی‌شود. 

کارسینوم سلول کلیوی (سرطان کلیه) — خط اول

• کارسینوم سلول کلیوی متاستاتیک 
• خطر متوسط یا نامطلوب IMDC، کارنوفسکی 70 و بالاتر 
• ایپیلیموماب حداکثر 4 دوز (1 mg/kg، 1 چرخه در هر 3 هفته)
• پس از پیشرفت، هزینه ایمنی‌درمانی مجدد پرداخت نمی‌شود. 

مزوتلیومای غیر‌اپی‌تلوئید پلور — خط اول

• موضعاً پیشرفته غیرقابل‌برداشت یا متاستاتیک 
• در بیمارانی که دچار پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول نشده‌اند، هزینه مصرف تا 24 ماه پرداخت می‌شود.
• پس از پیشرفت، هزینه ایمنی‌درمانی مجدد پرداخت نمی‌شود.

سرطان ریه سلول غیرکوچک (PD-L1 < 50%) — خط اول

• در بیماری متاستاتیک 
• ترکیب با 2 چرخه شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین
• اگر بررسی PD-L1 ممکن نباشد، با ارائه مدرک هزینه پرداخت می‌شود.
• حداکثر 24 ماه 
• در سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک غیرسنگفرشی، باید نبود جهش EGFR، ALK و ROS در گزارش ذکر شود.
• در نوع سلول سنگفرشی، انجام آزمایش EGFR، ALK و ROS الزامی نیست. 
• پس از درمان ادجوانت نمی‌توان دوباره استفاده کرد.

قیمت: تا ژوئیه 2025؛ Opdivo 100 mg ویال 38.053,16 TL، Opdivo 40 mg ویال 15.221,26 TL، Yervoy 200 mg ویال 310.837,43 TL، Yervoy 50 mg ویال 77.792,05 TL است. 

---

موارد نیازمند توجه

عوارض جانبی مرتبط با ایمنی

در این درمان، دستگاه ایمنی ممکن است افزون بر تومور به بافت‌های طبیعی نیز حمله کند. بنابراین سمیت‌های با واسطه ایمنی در دستگاه‌های بدن باید زود شناسایی و مدیریت شوند:

معیارهای تأخیر دوز یا قطع درمان

• در عوارض ایمنی درجه ≥2، درمان معمولاً متوقف و کورتیکواستروئید شروع می‌شود.
• سمیت درجه 3–4: ممکن است ایمنی‌درمانی برای همیشه قطع شود.
• برای مثال، ادامه درمان در کولیت درجه 3 ممکن است عوارض جدی ایجاد کند.

سابقه بیماری خودایمنی

• در افراد دارای بیماری خودایمنی فعال یا کنترل‌نشده (مثلاً لوپوس، ام‌اس، آرتریت روماتوئید)، این درمان ممکن است باعث شعله‌وری شدید شود.
• پیش از تصمیم‌گیری، بیمار باید با رشته‌های مرتبط مانند روماتولوژی یا نورولوژی ارزیابی شود.

بیماران دارای سابقه پیوند عضو

• در افراد با پیوند عضو توپر (کبد، کلیه و غیره)، خطر رد پیوند بالا است.
• به‌ویژه مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 ممکن است باعث از دست رفتن پیوند شوند. مصرف در این گروه بیماران معمولاً منع دارد.

خطرهای قلبی و ریوی

• در صورت وجود وضعیت‌های قبلی مانند پنومونی، بیماری انسدادی مزمن ریه یا کاردیومیوپاتی، خطر سمیت ریوی افزایش می‌یابد.
• میوکاردیت ناشی از ایمنی نادر است، اما ممکن است کشنده باشد. تشخیص زودهنگام نجات‌بخش است.

پایش آزمایشگاهی

در طول درمان، پایش منظم آزمایشگاهی حتماً لازم است:

• AST/ALT، بیلی‌روبین — پیش از هر چرخه
• TSH، fT4، کورتیزول — ماهانه 1 بار یا در صورت وجود علائم
• کراتینین — پیش از هر چرخه
• شمارش کامل خون — پیش از هر چرخه

مصرف استروئید و عدم پاسخ

• در سمیت‌های مقاوم به استروئید، می‌توان از داروهای سرکوبگر ایمنی خط دوم (مثلاً اینفلیکسیماب، مایکوفنولات موفتیل) استفاده کرد.
• به تأخیر انداختن این داروها ممکن است عوارض جدی ایجاد کند (مثلاً سوراخ‌شدن روده، نارسایی تنفسی).

آموزش و آگاه‌سازی بیمار

• باید برای بیماران روشن توضیح داده شود که «شیمی‌درمانی نمی‌گیرند، بلکه درمانی دریافت می‌کنند که دستگاه ایمنی را فعال می‌کند».
• علائمی مانند تب، اسهال، بثورات پوستی، ضعف، تاری دید و سردرد نباید نادیده گرفته شوند و باید فوراً به پزشک مراجعه کرد.

بارداری و باروری

• هر دو دارو در بارداری ناهنجاری‌زا هستند. در طول درمان و دست‌کم تا 5 ماه پس از آن، پیشگیری مؤثر از بارداری توصیه می‌شود.
• مصرف در دوران شیردهی منع دارد.

---

عوارض جانبی مرتبط با ایمنی

ترکیب ایپیلیموماب و نیوولوماب با تقویت دستگاه ایمنی بدن، ممکن است پاسخی ایمنی ایجاد کند که نه‌تنها سلول‌های توموری، بلکه بافت‌های سالم را نیز هدف بگیرد. بنابراین ممکن است سمیت‌های با واسطه ایمنی در بسیاری از دستگاه‌های بدن دیده شوند.

رایج‌ترین عوارض مرتبط با ایمنی که نیازمند توجه بالینی‌اند عبارت‌اند از:

• سمیت‌های پوستی از زودرس‌ترین و شایع‌ترین عوارض‌اند. بثورات، خارش، خشکی، ویتیلیگو و ضایعات شبیه اگزما رایج‌اند. در موارد خفیف ممکن است درمان علامتی (آنتی‌هیستامین، استروئید موضعی) کافی باشد، اما در بثورات گسترده یا خارش شدید ممکن است استروئید سیستمیک لازم شود.
• سمیت‌های گوارشی به‌ویژه با ایپیلیموماب شایع‌اند. بیماران ممکن است دچار اسهال، درد شکم و دفع مدفوع خونی شوند. این‌ها نشانه کولیت با واسطه ایمنی‌اند و اگر بالاتر از درجه 2 باشند، درمان استروئیدی سیستمیک لازم است. در موارد درمان‌نشده ممکن است عوارض جدی مانند سوراخ‌شدن روده ایجاد شود.
• سمیت‌های کبدی به شکل هپاتیت با واسطه ایمنی در کبد بروز می‌کنند. معمولاً بدون علامت‌اند و در آزمایش‌های معمول عملکرد کبد، به شکل افزایش AST، ALT و/یا بیلی‌روبین شناسایی می‌شوند. در افزایش‌های شدید، ایمنی‌درمانی قطع و درمان استروئیدی شروع می‌شود. در موارد مقاوم، مایکوفنولات موفتیل قابل‌استفاده است.
• عوارض اندوکرین به شکل اختلالات خودایمنی غدد درون‌ریز مانند هیپوفیزیت (التهاب غده هیپوفیز)، تیروئیدیت و آدرنالیت دیده می‌شوند. در هیپوفیزیت ممکن است سردرد، ضعف، افت فشار خون و تهوع ایجاد شود. تیروئیدیت معمولاً ابتدا با پرکاری و سپس کم‌کاری تیروئید همراه است. در صورت ایجاد نارسایی آدرنال، جایگزینی هیدروکورتیزون لازم است. این اثرات معمولاً دائمی‌اند و ممکن است جایگزینی هورمونی مادام‌العمر لازم شود.
• سمیت ریوی معمولاً به شکل پنومونیت با واسطه ایمنی است که با تنگی نفس، سرفه خشک و کاهش اشباع اکسیژن بروز می‌کند. در بیماران دارای بیماری ریوی قبلی باید به‌ویژه محتاط بود. در سی‌تی ریه ممکن است ارتشاح‌های گسترده دیده شود. در موارد درجه 2 و بالاتر، درمان باید فوراً قطع و استروئید با دوز بالا شروع شود.
• سمیت‌های عصبی نادرند، اما ممکن است پیامدهای جدی داشته باشند. ممکن است با یافته‌هایی مانند نوروپاتی محیطی، ضعف عضلانی شبیه میاستنی گراویس، انسفالیت و مننژیت آسپتیک روبه‌رو شویم. تشخیص زودهنگام و درمان شدید سرکوبگر ایمنی لازم است.
• سمیت کلیوی به‌ندرت دیده می‌شود و معمولاً با افزایش کراتینین تشخیص داده می‌شود. نفریت بینابینی با واسطه ایمنی باید در نظر گرفته شود. در موارد متوسط یا شدید، کورتیکواستروئید داده می‌شود.
• سمیت‌های چشمی مانند واکنش‌های ایمنی یووئیت، التهاب عنبیه و تاری دید به‌ندرت گزارش شده‌اند. ممکن است ارزیابی چشم‌پزشک و استروئید موضعی یا سیستمیک لازم باشد.

در نتیجه، ترکیب ایپیلیموماب + نیوولوماب ممکن است در بسیاری از دستگاه‌های بدن سمیت با واسطه ایمنی ایجاد کند. این اثرات اگرچه در آغاز ممکن است با علائم خفیف بروز کنند، در صورت شناسایی و درمان نشدن به‌موقع می‌توانند به عوارض جدی یا کشنده پیشرفت کنند. بنابراین پایش چندتخصصی، آموزش بیمار و مداخله زودهنگام بسیار مهم‌اند.

---

عوارض جانبی

در زیر، عوارض و درصد بروز آن‌ها در طول ایمنی‌درمانی ترکیبی ایپیلیموماب + نیوولوماب، بر اساس گزارش‌های کارآزمایی‌های بالینی و داده‌های دنیای واقعی آمده است. اطلاعات فراوانی بر داده‌های تجمیعی انواع تومور مانند ملانوم، RCC و سرطان ریه سلول غیرکوچک تکیه دارد:

• خستگی: 37%
• اسهال: 32%
• خارش: 30%
• بثورات پوستی: 29%
• تهوع: 24%
• بی‌اشتهایی: 22%
• کم‌کاری تیروئید: 18%
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST/ALT): 16%
• هیپوفیزیت: 12%
• پرکاری تیروئید: 11%
• کولیت: 10%
• استفراغ: 10%
• نفریت (افزایش کراتینین): 9%
• سردرد: 9%
• پنومونیت: 8%
• درد مفاصل (آرترالژی): 8%
• میالژی (درد عضلانی): 7%
• کهیر: 6%
• تب: 6%
• عفونت‌ها (به‌ویژه دستگاه تنفسی فوقانی): 5%
• انسفالیت و اختلالات عصبی: 2%
• نارسایی آدرنال: 2%
• میوکاردیت: <1%
• سندرم استیونز–جانسون / نکرولیز سمی اپیدرم: <1%

این میزان‌ها ممکن است بر اساس دوز، فاصله تجویز و پاسخ ایمنی فردی بیمار متفاوت باشند. چون بیشتر عوارض با واسطه ایمنی‌اند، با تشخیص زودهنگام و درمان مناسب سرکوبگر ایمنی، اغلب برگشت‌پذیر هستند.