Schema de tratament cu ipilimumab (Yervoy) și nivolumab (Opdivo)

Ce sunt ipilimumab și nivolumab?

Ipilimumab și nivolumab sunt doi inhibitori diferiți ai punctelor de control imun, utilizați pentru întărirea sistemului imunitar și creșterea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale.

• Ipilimumab este un inhibitor al CTLA-4 (antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice).
• Nivolumab este un inhibitor al receptorului PD-1 (moarte programată-1).

Cele două medicamente sunt administrate, de obicei, în combinație, generând un răspuns imun sinergic.

---

Mecanism de acțiune

Ipilimumab (inhibitor CTLA-4)

• Acționează în etapa precoce a activării celulelor T.
• CTLA-4 este un receptor de pe suprafața celulelor T care oprește răspunsul imun prin inhibarea semnalelor costimulatoare.
• Prin inhibarea CTLA-4, ipilimumab permite activarea și proliferarea celulelor T.
• Astfel, mai multe celule T antitumorale intră în circulație.

Nivolumab (inhibitor PD-1)

• Permite celulelor T să își păstreze activitatea în țesuturile periferice, mai ales în micromediul tumoral.
• PD-1 se află pe suprafața celulelor T activate și le inhibă când interacționează cu ligandul său PD-L1.
• Prin inhibarea PD-1, nivolumab protejează celula T de apoptoză sau inactivare în micromediul tumoral.

Efectul sinergic al combinației

• În timp ce ipilimumab crește proliferarea celulelor T în ganglionii limfatici,
• nivolumab le menține eficiența în periferie (regiunea tumorală).
• Acest răspuns imun dublu poate obține o regresie tumorală mai mare decât monoterapia.

---

Indicații de utilizare

Melanom malign

• Indicație: utilizat în tratamentul melanomului în stadiul III (nerezecabil) și stadiul IV (metastatic).
• Bază clinică: studiul CheckMate-067 a arătat superioritatea combinației ipilimumab + nivolumab față de monoterapia cu nivolumab sau ipilimumab în privința supraviețuirii fără progresie (PFS) și a supraviețuirii globale (OS).
• Scopul utilizării: reducerea încărcăturii tumorale, prelungirea supraviețuirii, obținerea unui răspuns imun de lungă durată.

Carcinom renal (cancer de rinichi)

• Indicație: utilizat în prima linie la pacienții cu carcinom renal metastatic (RCC) nou diagnosticat, mai ales cu risc IMDC intermediar sau nefavorabil.
• Bază clinică: studiul CheckMate-214 a arătat că asocierea ipi+nivo oferă un avantaj de supraviețuire și o rată mai mare a răspunsului obiectiv.

Cancer pulmonar fără celule mici

• Indicații: combinație fără chimioterapie la pacienți în stadiul IV, cu expresie tumorală PD-L1 ≥%1.
• Schema CheckMate-9LA: ipilimumab + nivolumab împreună cu chimioterapie de scurtă durată (2 cicluri pe bază de platină).
• Bază clinică: studiile CheckMate-227 și CheckMate-9LA au arătat un avantaj de supraviețuire al combinației, mai ales la pacienții cu expresie PD-L1 mare.
• Scopul utilizării: evitarea chimioterapiei sau creșterea răspunsului imun precoce.

Mezoteliom pleural malign

• Indicație: tratament de primă linie la pacienți cu mezoteliom pleural malign nou diagnosticat, nerezecabil.
• Bază clinică: studiul CheckMate-743 a arătat că această combinație oferă o supraviețuire globală mai lungă decât chimioterapia pe bază de platină.
• Notă: beneficiul a fost mai pronunțat în special în histologia epitelială.

Cancer colorectal (MSI-H / dMMR)

• Indicație: tratament de primă linie la pacienți cu cancer colorectal metastatic cu instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H) sau deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (dMMR).
• Bază clinică: în studiul CheckMate-142, combinația ipi+nivo a avut o rată mare a răspunsului obiectiv (ORR), cu durată persistentă a răspunsului (DOR).
• Scopul utilizării: creșterea răspunsului imun și controlul bolii, ca alternativă la chimioterapie.

Carcinom hepatocelular (HCC)

• Indicație: în linia a doua sau ulterioară, la pacienți cu HCC progresiv care au primit anterior tratament sistemic (de exemplu, sorafenib).
• Bază clinică: a primit aprobare accelerată FDA în cadrul studiului CheckMate-040.
• Notă: combinația este preferată mai ales la pacienți cu funcție hepatică bună, Child-Pugh A.

Cancer endometrial (MSI-H / dMMR)

• Indicație: la paciente cu cancer endometrial avansat sau recurent, cu deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (dMMR) sau instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H).
• Bază clinică: deși nu este la fel de răspândită ca pembrolizumab + lenvatinib, combinația ipilimumab + nivolumab este inclusă și ea în studii ca alternativă.
• Statut: indicație recomandată de NCCN, dar încă prezentă mai ales în studii clinice din cauza datelor limitate.

---

Interval de dozare

Melanom malign

Faza de inducție (4 cicluri):

• Nivolumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 3 săptămâni
• Ipilimumab: 3 mg/kg IV, la fiecare 3 săptămâni

Faza de întreținere:

• Nivolumab: 240 mg IV la fiecare 2 săptămâni sau 480 mg IV la fiecare 4 săptămâni (până la 12 luni)

 Profil de pacient preferat:

• Pacienți tineri, cu stare funcțională bună (ECOG 0–1)
• Pacienți cu metastaze viscerale extinse, care necesită răspuns rapid
• Melanoame cu încărcătură tumorală mare
• Cu metastaze cerebrale (în anumite condiții)

Carcinom renal (mRCC)

Inducție (4 cicluri):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, la fiecare 3 săptămâni
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 3 săptămâni

Întreținere:

• Nivolumab: 240 mg IV la fiecare 2 săptămâni sau 480 mg IV la fiecare 4 săptămâni

Profil de pacient preferat:

• Scor IMDC: risc intermediar sau nefavorabil (≥1 factor de risc)
• Speranță de viață lungă, stare funcțională bună (ECOG 0–1)
• Fără tratament anterior cu citokine (interferon etc.)
• Cazuri cu metastaze viscerale, la care se așteaptă răspuns rapid

NSCLC (cancer pulmonar metastatic)

a) Protocol CheckMate-227 (pentru pacienți cu PD-L1 ≥ 1%):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, la fiecare 2 săptămâni
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 6 săptămâni

b) Protocol CheckMate-9LA (chimioterapie + imunoterapie):

• 2 cicluri de chimioterapie pe bază de platină +
• Nivolumab: 360 mg IV, la fiecare 3 săptămâni
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 6 săptămâni

Profil de pacient preferat:

• Expresie PD-L1 ≥%1 (dacă nu este eligibil pentru chimioterapie)
• Pacienți NSCLC fără mutații genetice (precum EGFR, ALK)
• Mai ales evoluție clinică agresivă, care necesită răspuns rapid (opțiunea CheckMate-9LA)
• Stare funcțională bună, potrivită pentru imunoterapie (ECOG 0–1)

Mezoteliom pleural malign

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, la fiecare 2 săptămâni
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 6 săptămâni
• Durata tratamentului: 2 ani sau până la progresia bolii

Profil de pacient preferat:

• Histologie epitelială (răspuns mai bun)
• Vârstă tânără sau medie, stare funcțională bună
• Nu doresc chimioterapie sau au probleme de toleranță
• Pacienți fără ciroză, cu funcție pulmonară suficientă

Cancer colorectal (MSI-H/dMMR)

Inducție (4 cicluri):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, la fiecare 2 săptămâni
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 6 săptămâni

Întreținere:

• Nivolumab singur, la fiecare 2 sau 4 săptămâni, până la progresie

Profil de pacient preferat:

• Cazuri metastatice cu biologie tumorală MSI-H sau dMMR
• Fără chimioterapie anterioară sau neeligibili pentru aceasta
• Potențial mare de răspuns imun, fără progresie rapidă
• Stare funcțională bună, fără boală inflamatorie intestinală

Carcinom hepatocelular (HCC)

Schema de dozare: (protocol CheckMate-040)

• Ipilimumab: 3 mg/kg IV, la fiecare 3 săptămâni (4 doze în total)
• Nivolumab: 1 mg/kg IV, la fiecare 3 săptămâni (pe durata inducției)

Întreținere:

• Nivolumab 240 mg IV la fiecare 2 săptămâni

Profil de pacient preferat:

• Pacienți cu funcție hepatică Child-Pugh A
• Progresie după sorafenib sau lenvatinib
• ECOG 0–1, hepatită B/C activă suprimată
• Fără tromboză de venă portă sau cu tromboză limitată

Cancer endometrial (MSI-H/dMMR)

Schema de dozare (în studii clinice):

• Nivolumab: 240 mg IV la fiecare 2 săptămâni
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV la fiecare 6 săptămâni

(Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate)

Profil de pacientă preferat:

• Profil molecular MSI-H sau dMMR
• Progresie după chimioterapie
• Fără răspuns la tratamentul hormonal
• Stare funcțională bună, fără antecedente de boală autoimună

---

Grupe de pacienți la care combinația nu ar trebui preferată

• Boală autoimună activă (de exemplu, lupus, poliartrită reumatoidă, boală inflamatorie intestinală)
• Pacienți cu transplant de organ (risc de rejet)
• ECOG ≥ 2 (stare funcțională redusă)
• Antecedente de reacție adversă imună severă

---

Rambursare SGK 

În Turcia, SGK (Instituția de Securitate Socială) rambursează tratamentul pentru 4 indicații.

Melanom malign (prima linie) 

• Local avansat nerezecabil sau metastatic
• ECOG 0-1 
• Se rambursează cel mult 4 doze de ipilimumab. 
• Imunoterapia repetată după progresie nu este rambursată. 

Carcinom renal (cancer de rinichi) — prima linie

• Carcinom renal metastatic 
• Risc IMDC intermediar/nefavorabil, Karnofsky 70 sau mai mare 
• Ipilimumab maximum 4 doze (1 mg/kg, 1 ciclu la 3 săptămâni)
• Imunoterapia repetată după progresie nu este rambursată. 

Mezoteliom pleural non-epitelioid — prima linie

• Local avansat nerezecabil / metastatic 
• La pacienții fără progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, se rambursează utilizarea până la 24 de luni.
• Imunoterapia repetată după progresie nu este rambursată.

Cancer pulmonar fără celule mici (PD-L1 < %50) — prima linie

• În boala metastatică 
• În combinație cu 2 cicluri de chimioterapie pe bază de platină
• Dacă PD-L1 nu poate fi testat, rambursarea se face pe baza documentației.
• Cel mult 24 de luni 
• În NSCLC metastatic non-scuamos, raportul trebuie să precizeze absența mutațiilor EGFR, ALK, ROS.
• În tipul scuamos nu este obligatorie testarea EGFR, ALK, ROS. 
• Nu poate fi reutilizat după tratamentul adjuvant.

Preț: La nivelul lunii iulie 2025: Opdivo 100 mg flacon 38053,16 TL, Opdivo 40 mg flacon 15221,26 TL, Yervoy 200 mg flacon 310837,43 TL, Yervoy 50 mg flacon 77792,05 TL. 

---

Situații care necesită atenție

Reacții adverse imune

În acest tratament, sistemul imunitar poate ataca și țesuturile normale, nu doar tumora. De aceea, toxicitățile mediate imun ale sistemelor de organe trebuie recunoscute și gestionate precoce:

Criterii de amânare sau oprire a administrării

• În reacțiile adverse imune de grad ≥2, tratamentul este, de obicei, oprit și se începe un corticosteroid.
• Toxicitate de grad 3–4: imunoterapia poate fi oprită definitiv.
• De exemplu, continuarea tratamentului în colita de grad 3 poate provoca complicații grave.

Antecedente de boală autoimună

• La persoanele cu boală autoimună activă sau necontrolată (de exemplu, lupus, scleroză multiplă, poliartrită reumatoidă), tratamentul poate provoca exacerbări severe.
• Înaintea deciziei este necesară evaluarea pacientei/pacientului împreună cu specialitățile relevante, precum reumatologia sau neurologia.

Pacienți cu transplant de organ

• La persoanele cu transplant de organ solid (ficat, rinichi etc.) există risc mare de rejet.
• Inhibitorii PD-1/PD-L1, în special, pot determina pierderea grefei. Utilizarea este, în general, contraindicată la acest grup.

Riscuri cardiace și pulmonare

• În afecțiuni preexistente precum pneumonia, BPOC sau cardiomiopatia, riscul de toxicitate pulmonară crește.
• Miocardita imună este rară, dar poate fi fatală. Diagnosticul precoce salvează vieți.

Monitorizare de laborator

Monitorizarea regulată de laborator este obligatorie pe durata tratamentului:

• AST/ALT, bilirubină — înaintea fiecărui ciclu
• TSH, fT4, cortizol — 1 dată pe lună sau dacă există simptome
• Creatinină — înaintea fiecărui ciclu
• Hemoleucogramă — înaintea fiecărui ciclu

Utilizarea steroizilor și lipsa răspunsului

• În toxicitățile refractare la steroizi pot fi utilizați agenți imunosupresori de linia a doua (de exemplu, infliximab, micofenolat mofetil).
• Întârzierea acestor medicamente poate provoca complicații grave (de exemplu, perforație intestinală, insuficiență respiratorie).

Educația și informarea pacientului

• Pacienților trebuie să li se explice clar că primesc „un tratament care activează sistemul imunitar, nu chimioterapie”.
• Simptome precum febra, diareea, erupția cutanată, astenia, vederea încețoșată și cefaleea nu trebuie neglijate; este necesară prezentarea imediată la medic.

Sarcină și fertilitate

• Ambii agenți sunt teratogeni în sarcină. Se recomandă contracepție eficientă pe durata tratamentului și cel puțin 5 luni după acesta.
• Utilizarea în timpul alăptării este contraindicată.

---

Reacții adverse imune

Combinația ipilimumab și nivolumab întărește sistemul imunitar, putând genera un răspuns care țintește nu numai celulele tumorale, ci și țesuturile sănătoase. De aceea, pot apărea toxicități mediate imun în numeroase sisteme de organe.

Cele mai frecvente reacții adverse imune care necesită atenție clinică sunt:

• Toxicitățile cutanate se numără printre reacțiile adverse cu debutul cel mai precoce și cele mai frecvente. Erupția, pruritul, uscăciunea, vitiligo și leziunile de tip eczemă sunt frecvente. În cazurile ușoare poate fi suficient tratamentul simptomatic (antihistaminic, steroid topic), în timp ce erupțiile extinse sau pruritul sever pot necesita steroizi sistemici.
• Toxicitățile gastrointestinale sunt frecvente mai ales cu ipilimumab. Pot apărea diaree, dureri abdominale și scaune cu sânge. Acestea anunță colita mediată imun, care necesită steroizi sistemici dacă depășește gradul 2. Netratată, poate duce la complicații grave, precum perforația intestinală.
• Toxicitățile hepatice apar ca hepatită mediată imun. Sunt, în general, asimptomatice și sunt detectate la testele hepatice de rutină prin creșterea AST, ALT și/sau bilirubinei. La creșteri severe, imunoterapia este oprită și se începe tratament steroidian. În cazuri rezistente poate fi utilizat micofenolat mofetil.
• Reacțiile adverse endocrine apar ca endocrinopatii autoimune, precum hipofizită (inflamația hipofizei), tiroidită și adrenalită. Hipofizita poate provoca cefalee, astenie, hipotensiune și greață. Tiroidita evoluează, de obicei, inițial cu hipertiroidism, apoi cu hipotiroidism. Insuficiența suprarenaliană necesită substituție cu hidrocortizon. Aceste efecte sunt, în general, permanente și pot necesita substituție hormonală pe viață.
• Toxicitatea pulmonară apare, de obicei, ca pneumonită mediată imun, cu dispnee, tuse seacă și scăderea saturației de oxigen. Este necesară atenție sporită mai ales la pacienții cu boală pulmonară preexistentă. CT-ul toracic poate evidenția infiltrate difuze. La gradul 2 sau mai mare, tratamentul trebuie oprit imediat și trebuie începuți steroizi în doze mari.
• Toxicitățile neurologice sunt rare, dar pot avea consecințe grave. Se pot manifesta prin neuropatie periferică, slăbiciune musculară de tip miastenia gravis, encefalită și meningită aseptică. Necesită diagnostic precoce și tratament imunosupresor intensiv.
• Toxicitatea renală este rară și se observă, de obicei, prin creșterea creatininei. Trebuie luată în considerare nefrita interstițială mediată imun. În cazurile moderate sau severe se administrează corticosteroizi.
• Toxicități oculare precum uveita, irita și vederea încețoșată au fost raportate rar ca reacții imune. Pot necesita evaluare oftalmologică și steroizi topici sau sistemici.

În concluzie, combinația ipilimumab + nivolumab poate provoca toxicitate mediată imun în numeroase sisteme. Deși inițial se pot manifesta prin simptome ușoare, fără recunoaștere și tratament la timp, aceste efecte pot evolua spre complicații grave sau fatale. De aceea, monitorizarea multidisciplinară, educația pacientului și intervenția precoce sunt foarte importante.

---

Reacții adverse

Mai jos sunt prezentate reacțiile adverse și procentele de apariție raportate în studiile clinice și în practica reală în timpul imunoterapiei combinate cu ipilimumab + nivolumab. Frecvențele se bazează pe date comune din tipuri tumorale precum melanomul, RCC și NSCLC:

• Oboseală (fatigabilitate): %37
• Diaree: %32
• Mâncărime (prurit): %30
• Erupție cutanată: %29
• Greață: %24
• Scăderea apetitului (anorexie): %22
• Hipotiroidism: %18
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT): %16
• Hipofizită: %12
• Hipertiroidism: %11
• Colită: %10
• Vărsături: %10
• Nefrită (creatinină crescută): %9
• Cefalee: %9
• Pneumonită: %8
• Dureri articulare (artralgii): %8
• Mialgii (dureri musculare): %7
• Urticarie: %6
• Febră (pirexie): %6
• Infecții (mai ales ale căilor respiratorii superioare): %5
• Encefalită și tulburări neurologice: %2
• Insuficiență suprarenaliană: %2
• Miocardită: <%1
• Sindrom Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică: <%1

Aceste proporții pot varia în funcție de doză, intervalul de administrare și răspunsul imun individual al pacientului. Deoarece majoritatea reacțiilor adverse sunt mediate imun, ele sunt adesea reversibile prin diagnostic precoce și tratament imunosupresor adecvat.