İpilimumab (Yervoy) ve Nivolumab (Opdivo) Tedavi Rejimi

İpilimumab ve Nivolumab Nedir?

İpilimumab ve nivolumab, bağışıklık sistemini güçlendirmek ve tümör hücrelerine karşı bağışıklık yanıtını artırmak amacıyla kullanılan iki farklı immün kontrol noktası inhibitörüdür.

• İpilimumab, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) inhibitörüdür.
• Nivolumab, PD-1 (programmed death-1) reseptör inhibitörüdür.

Bu iki ilaç genellikle kombinasyon halinde uygulanarak sinerjik bir immün yanıt oluşturur.

---

Etki Mekanizması

İpilimumab (CTLA-4 İnhibitörü)

• T hücrelerinin aktivasyonunun erken evresinde etkilidir.
• CTLA-4, T hücre yüzeyinde bulunan ve kostimülatör sinyalleri baskılayarak bağışıklık yanıtını durduran bir reseptördür.
• İpilimumab, CTLA-4’ü inhibe ederek T hücrelerinin aktive olmasına ve çoğalmasına olanak tanır.
• Bu sayede daha fazla antitümör T hücresi dolaşıma katılır.

Nivolumab (PD-1 İnhibitörü)

• T hücrelerinin çevresel dokuda, özellikle tümör mikroçevresinde aktivitesini korumasını sağlar.
• PD-1, aktif T hücrelerinin yüzeyinde yer alır ve ligandı PD-L1 ile etkileşime girdiğinde T hücresini baskılar.
• Nivolumab, PD-1’i inhibe ederek T hücresinin tümör mikroçevresinde apoptozdan veya inaktif hale gelmesinden korur.

Kombinasyonun Sinerjik Etkisi

• İpilimumab, lenf nodlarında T hücre çoğalmasını artırırken,
• Nivolumab, bu hücrelerin periferde (tümör bölgesinde) etkili kalmasını sağlar.
• Bu çift yönlü bağışıklık yanıtı, monoterapiye göre daha yüksek tümör regresyonu sağlayabilir.

---

Kullanım Endikasyonları

Malign Melanom

• Endikasyon: Evre III (rezeke edilemeyen) ve evre IV (metastatik) melanom tedavisinde kullanılır.
• Klinik dayanak: CheckMate-067 çalışması, ipilimumab + nivolumab kombinasyonunun, nivolumab veya ipilimumab monoterapilerine göre progressiyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) açısından üstün olduğunu göstermiştir.
• Kullanım amacı: Tümör yükünü azaltmak, sağkalımı uzatmak, uzun dönem immün yanıt elde etmek.

Renal Hücreli Karsinom (Böbrek Kanseri)

• Endikasyon: Yeni tanı almış metastatik böbrek hücreli karsinom (RCC) hastalarında, özellikle IMDC risk skoru intermediate ve poor risk olan hastalarda birinci basamak tedavi olarak kullanılır.
• Klinik dayanak: CheckMate-214 çalışması, ipi+nivo kombinasyonunun sağkalım avantajı sağladığını ve daha fazla objektif yanıt oranı sunduğunu göstermiştir.

Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri

• Endikasyonlar: Evre IV hastalarda, tümör PD-L1 ekspresyonu ≥%1 olan bireylerde kemoterapisiz kombinasyon olarak.
• CheckMate-9LA rejimi: Kısa süreli kemoterapi (2 kür platin bazlı) ile birlikte ipilimumab + nivolumab kombinasyonu.
• Klinik dayanak: CheckMate-227 ve CheckMate-9LA çalışmaları bu kombinasyonun, özellikle PD-L1 yüksek ekspresyonlu hastalarda sağkalım avantajı sağladığını göstermiştir.
• Kullanım amacı: Kemoterapiden kaçınmak veya erken immün yanıtı artırmak.

Malign Plevral Mezotelyom

• Endikasyon: Yeni tanı almış, rezeke edilemeyen malign pleural mezotelyomalı hastalarda birinci basamak tedavi olarak.
• Klinik dayanak: CheckMate-743 çalışması, bu kombinasyonun platin-bazlı kemoterapiye göre daha uzun genel sağkalım sağladığını göstermiştir.
• Not: Özellikle epitelyal histolojide daha belirgin fayda görülmüştür.

Kolorektal Kanser (MSI-H / dMMR)

• Endikasyon: Mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya mismatch repair defektli (dMMR) metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamak tedavi olarak.
• Klinik dayanak: CheckMate-142 çalışmasında ipi+nivo kombinasyonunun objektif yanıt oranı (ORR) yüksek bulunmuş, dayanıklı yanıt süresi (DOR) gözlenmiştir.
• Kullanım amacı: Kemoterapiye alternatif olarak immün yanıtı artırmak ve hastalık kontrolü sağlamak.

Hepatoselüler Karsinom (HCC)

• Endikasyon: Daha önce sistemik tedavi (örneğin sorafenib) almış, ilerleyici HCC hastalarında ikinci veya sonraki basamakta.
• Klinik dayanak: CheckMate-040 çalışması kapsamında hızlandırılmış FDA onayı almıştır.
• Not: Kombinasyon, özellikle Child-Pugh A olan iyi karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarda tercih edilir.

Endometrial Kanser (MSI-H / dMMR)

• Endikasyon: Mismatch repair defekti (dMMR) veya mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olan, ileri evre veya rekürren endometrium kanseri hastalarında.
• Klinik temel: Pembrolizumab + lenvatinib kombinasyonu kadar yaygın olmasa da, ipilimumab + nivolumab da alternatif olarak çalışmalarda yer almaktadır.
• Durum: NCCN’de önerilen ancak sınırlı veri nedeniyle henüz daha çok klinik çalışmalarda yer alan bir endikasyon.

---

Doz aralığı

Malign Melanom

İndüksiyon fazı (4 kür):

• Nivolumab: 1 mg/kg IV, 3 haftada bir
• İpilimumab: 3 mg/kg IV, 3 haftada bir

İdame fazı:

• Nivolumab: 240 mg IV her 2 haftada bir veya 480 mg IV her 4 haftada bir (12 aya kadar)

 Tercih Edilen Hasta Profili:

• Genç, iyi performans durumu olan hastalar (ECOG 0–1)
• Hızlı yanıt gerektiren, yaygın visseral metastazı olan hastalar
• Yüksek tümör yükü olan melanomlar
• Beyin metastazı olan (belirli koşullarda)

Renal Hücreli Karsinom (mRCC)

İndüksiyon (4 kür):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, 3 haftada bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, 3 haftada bir

İdame:

• Nivolumab: 240 mg IV her 2 haftada bir veya 480 mg IV her 4 haftada bir

Tercih Edilen Hasta Profili:

• IMDC skoru: Intermediate veya Poor risk (≥1 risk faktörü)
• Yaşam beklentisi uzun, performans skoru iyi (ECOG 0–1)
• Sitokin (interferon vb.) tedavisi almamış olanlar
• Visseral metastazı olan, hızlı yanıt beklenen olgular

KHDAK (Metastatik Akciğer Kanseri)

a) CheckMate-227 protokolü (PD-L1 ≥ 1% olan hastalar için):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, 2 haftada bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, 6 haftada bir

b) CheckMate-9LA protokolü (kemoterapi + immunoterapi):

• 2 kür platin bazlı kemoterapi +
• Nivolumab: 360 mg IV, 3 haftada bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, 6 haftada bir

Tercih Edilen Hasta Profili:

• PD-L1 ekspresyonu ≥%1 olanlar (kemoterapiye uygun değilse)
• Genetik mutasyonu olmayan (EGFR, ALK gibi) NSCLC hastaları
• Özellikle hızlı yanıt gerektiren, agresif klinik seyri olanlar (CheckMate-9LA seçeneği)
• İmmünoterapiye uygun performansı iyi (ECOG 0–1)

Malign Plevral Mezotelyoma

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, 2 haftada bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, 6 haftada bir
• Tedavi süresi: 2 yıl veya hastalık progresyonuna kadar

Tercih Edilen Hasta Profili:

• Epitelyal histolojiye sahip olanlar (daha iyi yanıt)
• Yaşı genç veya orta yaşlı, iyi performans durumu olan
• Kemoterapi almak istemeyen ya da tolerans sorunu olan
• Sirotik olmayan, akciğer fonksiyonları yeterli hastalar

Kolorektal Kanser (MSI-H/dMMR)

İndüksiyon (4 kür):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV, 2 haftada bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV, 6 haftada bir

İdame:

• Nivolumab tek başına, her 2 veya 4 haftada bir, progresyona kadar

Tercih Edilen Hasta Profili:

• MSI-H veya dMMR tümör biyolojisine sahip metastatik olgular
• Daha önce kemoterapi almamış veya kemoterapiye uygun olmayan
• İmmün yanıt potansiyeli yüksek, hızlı progresyon göstermeyen
• Performansı iyi, inflamatuvar bağırsak hastalığı olmayan

Hepatoselüler Karsinom (HCC)

Doz Şeması: (CheckMate-040 protokolü)

• İpilimumab: 3 mg/kg IV, 3 haftada bir (toplam 4 doz)
• Nivolumab: 1 mg/kg IV, 3 haftada bir (indüksiyon boyunca)

İdame:

• Nivolumab 240 mg IV her 2 haftada bir

Tercih Edilen Hasta Profili:

• Child-Pugh A karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar
• Sorafenib veya lenvatinib sonrası progresyon gelişmiş
• ECOG 0–1, aktif hepatit B/C baskılanmış
• Portal ven trombozu olmayan veya sınırlı olan

Endometrium Kanseri (MSI-H/dMMR)

Doz Şeması (klinik çalışmalarda):

• Nivolumab: 240 mg IV her 2 haftada bir
• İpilimumab: 1 mg/kg IV her 6 haftada bir

(Tedavi süresi hastalık progresyonuna ya da toksisiteye kadar)

Tercih Edilen Hasta Profili:

• MSI-H veya dMMR moleküler profiline sahip hastalar
• Kemoterapi sonrası progresyon göstermiş
• Hormon tedavisine yanıt vermeyen
• İyi performanslı, otoimmün hastalık öyküsü olmayan

---

Kombinasyonun Tercih Edilmemesi Gereken Hasta Grupları

• Aktif otoimmün hastalık (örn. lupus, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastalığı)
• Organ nakli geçirmiş hastalar (rejeksiyon riski)
• ECOG ≥ 2 (düşük performans)
• Önceki ciddi immün ilişkili yan etki öyküsü

---

Dikkat Edimesi Gereken Durumlar

İmmün İlişkili Yan Etkiler

Bu tedavide bağışıklık sistemi tümör dışında normal dokulara da saldırabilir. Bu nedenle organ sistemlerine yönelik immün aracılı toksisiteler erken tanınıp yönetilmelidir:

Doz Gecikmesi veya Kesilme Kriterleri

• Grade ≥2 immün yan etkilerde tedavi genellikle durdurulur ve kortikosteroid başlanır.
• Grade 3–4 toksisite: İmmünoterapi kalıcı olarak kesilebilir.
• Örneğin, grade 3 kolit durumunda tedaviye devam edilmesi ciddi komplikasyonlara neden olabilir.

Otoimmün Hastalık Geçmişi

• Aktif veya kontrolsüz otoimmün hastalığı olan bireylerde (örneğin lupus, MS, romatoid artrit), bu tedavi ciddi alevlenmelere yol açabilir.
• Karar verilmeden önce hastanın romatoloji veya nöroloji gibi ilgili branşlarla değerlendirilmesi gerekir.

Organ Nakli Geçirmiş Hastalar

• Solid organ nakli (karaciğer, böbrek vb.) olanlarda yüksek rejeksiyon riski taşır.
• Özellikle PD-1/PD-L1 inhibitörleri, greft kaybına neden olabilir. Bu grup hastalarda kullanım genellikle kontrendikedir.

Kardiyak ve Pulmoner Riskler

• Pre-existing pnömoni, KOAH, kardiyomiyopati gibi durumlar varsa; pulmoner toksisite riski artar.
• İmmün kaynaklı miyokardit, nadir ama ölümcül olabilir. Erken tanı hayat kurtarıcıdır.

Laboratuvar Takibi

Tedavi boyunca mutlaka düzenli laboratuvar takibi gereklidir:

• AST/ALT, Bilirubin-Her kür öncesi
• TSH, fT4, Kortizo-lAyda 1 veya semptom varsa
• Kreatinin-Her kür öncesi
• Tam kan sayımı-Her kür öncesi

Steroid Kullanımı ve Yanıtsızlık

• Steroid-refrakter toksisitelerde ikinci basamak immün baskılayıcı ajanlar (ör. infliksimab, mykofenolat mofetil) kullanılabilir.
• Bu ilaçların geciktirilmesi ciddi komplikasyonlara neden olabilir (ör. bağırsak perforasyonu, solunum yetmezliği).

Hasta Eğitimi ve Bilgilendirme

• Hastalara, “kemoterapi değil, bağışıklık sistemini aktive eden bir tedavi” aldıkları net şekilde anlatılmalı.
• Ateş, ishal, cilt döküntüsü, halsizlik, bulanık görme, baş ağrısı gibi belirtiler geçiştirilmemeli, hemen doktora başvurulmalıdır.

Gebelik ve Doğurganlık

• Her iki ajan da gebelikte teratojeniktir. Tedavi boyunca ve sonrasında en az 5 ay etkili doğum kontrolü önerilir.
• Süt verme döneminde kullanımı kontrendikedir.

---

İmmün İlişkili Yan Etkiler

İpilimumab ve nivolumab kombinasyonu, vücudun bağışıklık sistemini güçlendirerek yalnızca tümör hücrelerini değil, aynı zamanda sağlıklı dokuları da hedef alabilecek bir immün yanıt oluşturabilir. Bu nedenle birçok organ sistemine yönelik immün aracılı toksisiteler görülebilir.

En sık karşılaşılan ve klinik olarak dikkat gerektiren immün ilişkili advers etkiler şunlardır:

• Cilt toksisiteleri, en erken başlayan ve en yaygın görülen yan etkilerdendir. Döküntü, kaşıntı, kuruluk, vitiligo, egzama benzeri lezyonlar sık görülür. Hafif vakalarda semptomatik tedavi (antihistaminik, topikal steroid) yeterli olabilirken, yaygın döküntü veya şiddetli kaşıntı durumlarında sistemik steroid kullanımı gerekebilir.
• Gastrointestinal toksisiteler, özellikle ipilimumab ile sık görülür. Hastalarda ishal, karın ağrısı, kanlı dışkılama gibi belirtiler gelişebilir. Bu, immün aracılı kolitin habercisidir ve grade 2 üzerinde ise sistemik steroid tedavisi gerekir. Tedavi edilmeyen durumlarda bağırsak perforasyonu gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilir.
• Hepatik toksisiteler, karaciğerde immün aracılı hepatit şeklinde ortaya çıkar. Genellikle asemptomatik seyreder ve rutin karaciğer fonksiyon testlerinde AST, ALT ve/veya bilirubin artışı şeklinde saptanır. Ciddi yükselmelerde immünoterapi kesilir ve steroid tedavisi başlanır. Dirençli vakalarda mykofenolat mofetil kullanılabilir.
• Endokrin yan etkiler, hipofizit (hipofiz bezi iltihabı), tiroidit, adrenalit gibi otoimmün endokrinopatiler şeklinde görülür. Hipofizit durumunda baş ağrısı, halsizlik, hipotansiyon, bulantı gibi semptomlar gelişebilir. Tiroidit genellikle önce hipertiroidi sonra hipotiroidiyle seyreder. Adrenal yetmezlik gelişirse hidrokortizon replasmanı gerekir. Bu etkiler genellikle kalıcıdır, ömür boyu hormon replasmanı gerekebilir.
• Pulmoner toksisite, genellikle dispne, kuru öksürük ve azalmış oksijen satürasyonu ile kendini gösteren immün aracılı pnömonit şeklindedir. Özellikle önceden akciğer hastalığı olan hastalarda daha dikkatli olunmalıdır. Akciğer BT’sinde yaygın infiltrasyonlar saptanabilir. Grade 2 ve üzeri vakalarda tedavi derhal kesilmeli ve yüksek doz steroid başlanmalıdır.
• Nörolojik toksisiteler nadir ancak ciddi sonuçlara yol açabilir. Periferik nöropati, myastenia gravis benzeri kas güçsüzlüğü, ensefalit ve aseptik menenjit gibi bulgularla karşımıza çıkabilir. Erken tanı ve yoğun bağışıklık baskılayıcı tedavi gerektirir.
• Renal toksisite, nadiren görülür ve genellikle kreatinin artışı ile fark edilir. İmmün aracılı interstisyel nefrit düşünülmelidir. Orta veya ağır vakalarda kortikosteroid tedavisi verilir.
• Göz toksisiteleri olarak üveit, iritis ve görme bulanıklığı gibi immün reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir. Göz hekimi değerlendirmesi ve topikal veya sistemik steroid gerekebilir.

Sonuç olarak, ipilimumab + nivolumab kombinasyonu birçok sistemde immün aracılı toksisiteye neden olabilir. Bu etkiler, başlangıçta hafif semptomlarla ortaya çıksa da, zamanında tanınmaz ve tedavi edilmezse ciddi veya ölümcül komplikasyonlara ilerleyebilir. Bu nedenle multidisipliner izlem, hasta eğitimi ve erken müdahale çok önemlidir.

---

Yan Etkiler

Aşağıda ipilimumab + nivolumab kombinasyon immünoterapisi sırasında klinik çalışmalarda ve gerçek yaşam verilerinde bildirilen yan etkiler ve görülme yüzdeleri yer almaktadır. Sıklık bilgileri, melanom, RCC ve KHDAK gibi tümör tiplerinden elde edilen ortak verilere dayanmaktadır:

• Yorgunluk (fatigue): %37
• İshal: %32
• Kaşıntı (pruritus): %30
• Döküntü: %29
• Bulantı: %24
• İştahsızlık (anoreksi): %22
• Hipotiroidizm: %18
• Karaciğer enzim yüksekliği (AST/ALT): %16
• Hipofizit: %12
• Hipertiroidizm: %11
• Kolit: %10
• Kusma: %10
• Nefrit (kreatinin yüksekliği): %9
• Baş ağrısı: %9
• Pnömonit: %8
• Eklem ağrısı (artralji): %8
• Myalji (kas ağrısı): %7
• Ürtiker: %6
• Ateş (pyrexia): %6
• Enfeksiyonlar (özellikle üst solunum yolu): %5
• Ensefalit ve nörolojik bozukluklar: %2
• Adrenal yetmezlik: %2
• Miyokardit: <%1
• Stevens-Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz: <%1

Bu oranlar, doza, uygulama aralığına ve hastanın bireysel bağışıklık yanıtına göre değişkenlik gösterebilir. Yan etkilerin büyük kısmı immün aracılı olduğu için erken tanı ve uygun immünsüpresif tedavi ile çoğu zaman geri döndürülebilir niteliktedir.