Behandlungsschema mit Ipilimumab (Yervoy) und Nivolumab (Opdivo)

Was sind Ipilimumab und Nivolumab?

Ipilimumab und Nivolumab sind zwei unterschiedliche Immuncheckpoint-Hemmer, die das Immunsystem stärken und die Immunantwort gegen Tumorzellen erhöhen sollen.

• Ipilimumab hemmt CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4).
• Nivolumab hemmt den PD-1-Rezeptor (Programmed Death-1).

Die beiden Wirkstoffe werden häufig kombiniert, um eine synergistische Immunantwort zu erzeugen.

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Wirkmechanismus

Ipilimumab (CTLA-4-Hemmer)

• Wirkt in der frühen Phase der T-Zell-Aktivierung.
• CTLA-4 ist ein T-Zell-Oberflächenrezeptor, der kostimulatorische Signale hemmt und die Immunantwort stoppt.
• Ipilimumab hemmt CTLA-4 und ermöglicht dadurch Aktivierung und Vermehrung der T-Zellen.
• So gelangen mehr antitumorale T-Zellen in den Kreislauf.

Nivolumab (PD-1-Hemmer)

• Erhält die Aktivität von T-Zellen im peripheren Gewebe, insbesondere in der Tumorumgebung.
• PD-1 liegt auf aktivierten T-Zellen und unterdrückt sie bei Bindung seines Liganden PD-L1.
• Nivolumab hemmt PD-1 und schützt T-Zellen in der Tumorumgebung vor Apoptose oder Inaktivierung.

Synergistische Wirkung der Kombination

• Ipilimumab steigert die T-Zell-Vermehrung in Lymphknoten,
• Nivolumab erhält ihre Wirksamkeit in der Peripherie am Tumor.
• Diese zweifache Immunantwort kann eine stärkere Tumorrückbildung ermöglichen als eine Monotherapie.

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Anwendungsgebiete

Malignes Melanom

• Indikation: Behandlung des nicht resezierbaren Melanoms im Stadium III und des metastasierten Melanoms im Stadium IV.
• Klinische Grundlage: CheckMate-067 zeigte für Ipilimumab + Nivolumab gegenüber der jeweiligen Monotherapie ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
• Behandlungsziel: Tumorlast verringern, Überleben verlängern und langfristige Immunantwort erreichen.

Nierenzellkarzinom (Nierenkrebs)

• Indikation: Erstlinientherapie bei neu diagnostiziertem metastasiertem Nierenzellkarzinom (RCC), insbesondere mit mittlerem oder hohem IMDC-Risiko.
• Klinische Grundlage: CheckMate-214 zeigte für Ipi + Nivo einen Überlebensvorteil und höhere objektive Ansprechraten.

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs

• Indikationen: Chemotherapiefreie Kombination im Stadium IV bei PD-L1-Expression ≥1 %.
• CheckMate-9LA-Schema: Ipilimumab + Nivolumab mit kurzer Platin-basierter Chemotherapie (2 Zyklen).
• Klinische Grundlage: CheckMate-227 und CheckMate-9LA zeigten einen Überlebensvorteil, insbesondere bei hoher PD-L1-Expression.
• Behandlungsziel: Chemotherapie vermeiden oder frühe Immunantwort verstärken.

Malignes Pleuramesotheliom

• Indikation: Erstlinientherapie bei neu diagnostiziertem, nicht resezierbarem malignem Pleuramesotheliom.
• Klinische Grundlage: CheckMate-743 zeigte längeres Gesamtüberleben als unter Platin-basierter Chemotherapie.
• Hinweis: Besonders bei epithelialer Histologie wurde ein deutlicherer Nutzen gesehen.

Darmkrebs (MSI-H / dMMR)

• Indikation: Erstlinientherapie bei metastasiertem Darmkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder defekter Mismatch-Reparatur (dMMR).
• Klinische Grundlage: CheckMate-142 zeigte für Ipi + Nivo eine hohe objektive Ansprechrate (ORR) und anhaltende Ansprechdauer (DOR).
• Behandlungsziel: Als Chemotherapiealternative die Immunantwort steigern und die Erkrankung kontrollieren.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

• Indikation: Zweit- oder spätere Linie bei progredientem HCC nach systemischer Therapie, beispielsweise Sorafenib.
• Klinische Grundlage: Beschleunigte FDA-Zulassung auf Grundlage von CheckMate-040.
• Hinweis: Bevorzugt bei guter Leberfunktion, insbesondere Child-Pugh A.

Endometriumkarzinom (MSI-H / dMMR)

• Indikation: Fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom mit defekter Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H).
• Klinische Grundlage: Ipilimumab + Nivolumab wird als Alternative untersucht, ist jedoch weniger verbreitet als Pembrolizumab + Lenvatinib.
• Status: NCCN-Empfehlung, wegen begrenzter Daten jedoch überwiegend im Rahmen klinischer Studien eingesetzt.

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Dosierungsintervall

Malignes Melanom

Induktion (4 Zyklen):

• Nivolumab: 1 mg/kg IV alle 3 Wochen
• Ipilimumab: 3 mg/kg IV alle 3 Wochen

Erhaltungsphase:

• Nivolumab: 240 mg IV alle 2 Wochen oder 480 mg IV alle 4 Wochen (bis zu 12 Monate)

 Bevorzugtes Patientenprofil:

• Jung, guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1)
• Ausgedehnte Organmetastasen mit Bedarf an raschem Ansprechen
• Melanom mit hoher Tumorlast
• Hirnmetastasen unter bestimmten Bedingungen

Nierenzellkarzinom (mRCC)

Induktion (4 Zyklen):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV alle 3 Wochen
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV alle 3 Wochen

Erhaltung:

• Nivolumab: 240 mg IV alle 2 Wochen oder 480 mg IV alle 4 Wochen

Bevorzugtes Patientenprofil:

• IMDC: mittleres oder hohes Risiko (≥1 Risikofaktor)
• Lange Lebenserwartung, guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1)
• Keine vorherige Zytokinbehandlung wie Interferon
• Organmetastasen und gewünschtes rasches Ansprechen

NSCLC (metastasierter Lungenkrebs)

a) CheckMate-227-Protokoll (bei PD-L1 ≥ 1%):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV alle 2 Wochen
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV alle 6 Wochen

b) CheckMate-9LA-Protokoll (Chemotherapie + Immuntherapie):

• 2 Zyklen Platin-basierte Chemotherapie +
• Nivolumab: 360 mg IV alle 3 Wochen
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV alle 6 Wochen

Bevorzugtes Patientenprofil:

• PD-L1-Expression ≥1 % bei fehlender Chemotherapieeignung
• NSCLC ohne genetische Mutationen wie EGFR oder ALK
• Insbesondere aggressiver Verlauf mit Bedarf an raschem Ansprechen (CheckMate-9LA)
• Geeignet für Immuntherapie und guter Allgemeinzustand (ECOG 0–1)

Malignes Pleuramesotheliom

• Nivolumab: 3 mg/kg IV alle 2 Wochen
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV alle 6 Wochen
• Behandlungsdauer: 2 Jahre oder bis zur Progression

Bevorzugtes Patientenprofil:

• Epitheliale Histologie mit besserem Ansprechen
• Jung oder mittleren Alters mit gutem Allgemeinzustand
• Keine Chemotherapie gewünscht oder schlechte Verträglichkeit
• Keine Zirrhose und ausreichende Lungenfunktion

Darmkrebs (MSI-H/dMMR)

Induktion (4 Zyklen):

• Nivolumab: 3 mg/kg IV alle 2 Wochen
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV alle 6 Wochen

Erhaltung:

• Nivolumab allein alle 2 oder 4 Wochen bis zur Progression

Bevorzugtes Patientenprofil:

• Metastasierte Erkrankung mit MSI-H- oder dMMR-Tumorbiologie
• Keine vorherige Chemotherapie oder fehlende Eignung
• Hohes Immunantwortpotenzial ohne rasche Progression
• Guter Allgemeinzustand, keine entzündliche Darmerkrankung

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Dosierung (CheckMate-040-Protokoll):

• Ipilimumab: 3 mg/kg IV alle 3 Wochen (insgesamt 4 Dosen)
• Nivolumab: 1 mg/kg IV alle 3 Wochen während der Induktion

Erhaltung:

• Nivolumab 240 mg IV alle 2 Wochen

Bevorzugtes Patientenprofil:

• Leberfunktion Child-Pugh A
• Progression nach Sorafenib oder Lenvatinib
• ECOG 0–1, aktive Hepatitis B/C unterdrückt
• Keine oder begrenzte Pfortaderthrombose

Endometriumkarzinom (MSI-H/dMMR)

Dosierung in klinischen Studien:

• Nivolumab: 240 mg IV alle 2 Wochen
• Ipilimumab: 1 mg/kg IV alle 6 Wochen

(Bis zur Progression oder Toxizität)

Bevorzugtes Patientenprofil:

• MSI-H- oder dMMR-Molekularprofil
• Progression nach Chemotherapie
• Kein Ansprechen auf Hormontherapie
• Guter Allgemeinzustand ohne Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte

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Patientengruppen, bei denen die Kombination nicht bevorzugt werden sollte

• Aktive Autoimmunerkrankung wie Lupus, rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankung
• Nach Organtransplantation (Abstoßungsrisiko)
• ECOG ≥ 2 (schlechter Allgemeinzustand)
• Frühere schwere immunvermittelte Nebenwirkungen

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SGK-Erstattung 

Die türkische Sozialversicherungsanstalt (SGK) erstattet die Kombination bei 4 Indikationen.

Malignes Melanom (Erstlinie) 

• Nicht resezierbar, lokal fortgeschritten oder metastasiert
• ECOG 0-1 
• Höchstens 4 Ipilimumab-Dosen werden erstattet. 
• Keine erneute Immuntherapie-Erstattung nach Progression. 

Nierenzellkarzinom (Nierenkrebs), Erstlinie

• Metastasiertes Nierenzellkarzinom 
• Mittleres/hohes IMDC-Risiko, Karnofsky mindestens 70 
• Ipilimumab höchstens 4 Dosen (1 mg/kg, 1 Zyklus alle 3 Wochen)
• Keine erneute Immuntherapie-Erstattung nach Progression. 

Nicht epithelioides Pleuramesotheliom, Erstlinie

• Nicht resezierbar, lokal fortgeschritten/metastasiert 
• Ohne Progression oder unvertretbare Toxizität wird die Anwendung bis zu 24 Monate erstattet.
• Keine erneute Immuntherapie-Erstattung nach Progression.

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (PD-L1 < 50 %), Erstlinie

• Bei metastasierter Erkrankung 
• Kombination mit 2 Zyklen Platin-basierter Chemotherapie
• Bei nicht durchführbarer PD-L1-Untersuchung Erstattung mit entsprechendem Nachweis.
• Höchstens 24 Monate 
• Beim metastasierten nichtplattenepithelialen NSCLC muss im Bericht das Fehlen von EGFR-, ALK- und ROS-Mutationen angegeben sein.
• Beim Plattenepitheltyp sind EGFR-, ALK- und ROS-Tests nicht vorgeschrieben. 
• Nach adjuvanter Anwendung keine erneute Anwendung.

Preis: Stand Juli 2025: Opdivo 100 mg Durchstechflasche: 38.053,16 TL, Opdivo 40 mg Durchstechflasche: 15.221,26 TL, Yervoy 200 mg Durchstechflasche: 310.837,43 TL, Yervoy 50 mg Durchstechflasche: 77.792,05 TL. 

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Worauf ist zu achten?

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Das aktivierte Immunsystem kann auch normales Gewebe angreifen. Immunvermittelte Toxizität an verschiedenen Organsystemen muss deshalb früh erkannt und behandelt werden:

Kriterien für Verschiebung oder Abbruch

• Bei immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad ≥2 wird meist pausiert und eine Kortikosteroidtherapie begonnen.
• Toxizität vom Grad 3–4: Die Immuntherapie kann dauerhaft beendet werden.
• Beispielsweise kann die Fortsetzung bei Kolitis vom Grad 3 schwere Komplikationen verursachen.

Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte

• Bei aktiven oder unkontrollierten Autoimmunerkrankungen wie Lupus, MS oder rheumatoider Arthritis kann die Behandlung schwere Schübe auslösen.
• Vor der Entscheidung ist eine Beurteilung durch relevante Fachgebiete wie Rheumatologie oder Neurologie nötig.

Nach Organtransplantation

• Bei transplantierten soliden Organen wie Leber oder Niere besteht ein hohes Abstoßungsrisiko.
• Insbesondere PD-1/PD-L1-Hemmer können zum Transplantatverlust führen. Die Anwendung ist in dieser Gruppe meist kontraindiziert.

Herz- und Lungenrisiken

• Vorbestehende Pneumonie, COPD oder Kardiomyopathie erhöhen das Risiko pulmonaler Toxizität.
• Immunvermittelte Myokarditis ist selten, kann aber tödlich sein. Früherkennung kann Leben retten.

Laborkontrollen

Während der Behandlung sind regelmäßige Laborkontrollen erforderlich:

• AST/ALT, Bilirubin: vor jedem Zyklus
• TSH, fT4, Cortisol: 1-mal monatlich oder bei Symptomen
• Kreatinin: vor jedem Zyklus
• Blutbild: vor jedem Zyklus

Steroidanwendung und fehlendes Ansprechen

• Bei steroidrefraktärer Toxizität können Immunsuppressiva der zweiten Linie wie Infliximab oder Mycophenolatmofetil eingesetzt werden.
• Verzögerungen können schwere Komplikationen wie Darmperforation oder Atemversagen verursachen.

Patientenschulung und Aufklärung

• Es sollte klar erklärt werden, dass diese Therapie das Immunsystem aktiviert und keine Chemotherapie ist.
• Fieber, Durchfall, Ausschlag, Schwäche, verschwommenes Sehen oder Kopfschmerzen nicht übergehen; sofort ärztlichen Rat suchen.

Schwangerschaft und Fruchtbarkeit

• Beide Wirkstoffe sind in der Schwangerschaft teratogen. Während der Behandlung und mindestens 5 Monate danach wird wirksame Empfängnisverhütung empfohlen.
• Während der Stillzeit kontraindiziert.

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Immunvermittelte Nebenwirkungen

Ipilimumab und Nivolumab können durch Verstärkung des Immunsystems eine Immunantwort erzeugen, die neben Tumorzellen auch gesundes Gewebe angreift. Daher sind immunvermittelte Toxizitäten an zahlreichen Organsystemen möglich.

Die häufigsten klinisch bedeutsamen immunvermittelten Nebenwirkungen sind:

• Hauttoxizität gehört zu den frühesten und häufigsten Nebenwirkungen. Ausschlag, Juckreiz, Trockenheit, Vitiligo und ekzemartige Veränderungen sind häufig. Bei leichten Verläufen reichen Antihistaminika oder lokale Steroide; bei ausgedehntem Ausschlag oder starkem Juckreiz können systemische Steroide nötig sein.
• Gastrointestinale Toxizität tritt besonders unter Ipilimumab häufig auf. Durchfall, Bauchschmerzen oder blutiger Stuhl können auf immunvermittelte Kolitis hinweisen. Oberhalb von Grad 2 sind systemische Steroide erforderlich. Unbehandelt drohen schwere Komplikationen wie Darmperforation.
• Lebertoxizität zeigt sich als immunvermittelte Hepatitis, häufig ohne Beschwerden. Routinekontrollen zeigen erhöhte AST, ALT und/oder Bilirubin. Bei deutlichem Anstieg wird die Immuntherapie beendet und mit Steroiden behandelt. Bei Resistenz kann Mycophenolatmofetil eingesetzt werden.
• Endokrine Nebenwirkungen umfassen autoimmune Störungen wie Hypophysitis, Thyreoiditis oder Adrenalitis. Hypophysitis kann Kopfschmerzen, Schwäche, niedrigen Blutdruck und Übelkeit verursachen. Thyreoiditis beginnt meist mit Überfunktion und geht in Unterfunktion über. Bei Nebenniereninsuffizienz ist Hydrocortisonersatz nötig. Diese Folgen bleiben oft dauerhaft und können lebenslangen Hormonersatz erfordern.
• Lungentoxizität zeigt sich meist als immunvermittelte Pneumonitis mit Atemnot, trockenem Husten und niedriger Sauerstoffsättigung. Bei vorbestehender Lungenerkrankung ist besondere Vorsicht nötig. Im Lungen-CT können ausgedehnte Infiltrate auftreten. Ab Grad 2 muss sofort pausiert und hoch dosiert mit Steroiden behandelt werden.
• Neurologische Toxizitäten sind selten, können aber schwer sein. Möglich sind periphere Neuropathie, Myasthenia-gravis-ähnliche Muskelschwäche, Enzephalitis oder aseptische Meningitis. Frühe Diagnose und intensive Immunsuppression sind erforderlich.
• Nierentoxizität ist selten und fällt meist durch Kreatininanstieg auf. Eine immunvermittelte interstitielle Nephritis sollte erwogen werden. Mittlere und schwere Verläufe werden mit Kortikosteroiden behandelt.
• Augentoxizität wurde selten als immunvermittelte Uveitis, Iritis oder verschwommenes Sehen berichtet. Augenärztliche Untersuchung und lokale oder systemische Steroide können erforderlich sein.

Ipilimumab + Nivolumab kann somit zahlreiche Organsysteme immunvermittelt schädigen. Anfangs leichte Symptome können ohne rechtzeitige Erkennung und Behandlung in schwere oder tödliche Komplikationen übergehen. Multidisziplinäre Überwachung, Patientenschulung und frühes Eingreifen sind daher entscheidend.

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Nebenwirkungen

Nachfolgend stehen Nebenwirkungen und Häufigkeiten, die in Studien und Versorgungsdaten zur Kombination Ipilimumab + Nivolumab berichtet wurden. Die Angaben beruhen auf gemeinsamen Daten verschiedener Tumorarten wie Melanom, RCC und NSCLC:

• Müdigkeit (Fatigue): 37 %
• Durchfall: 32 %
• Juckreiz (Pruritus): 30 %
• Hautausschlag: 29 %
• Übelkeit: 24 %
• Appetitlosigkeit (Anorexie): 22 %
• Schilddrüsenunterfunktion: 18 %
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT): 16 %
• Hypophysitis: 12 %
• Schilddrüsenüberfunktion: 11 %
• Kolitis: 10 %
• Erbrechen: 10 %
• Nephritis (Kreatininanstieg): 9 %
• Kopfschmerzen: 9 %
• Pneumonitis: 8 %
• Gelenkschmerzen (Arthralgie): 8 %
• Muskelschmerzen (Myalgie): 7 %
• Nesselsucht: 6 %
• Fieber (Pyrexie): 6 %
• Infektionen, insbesondere der oberen Atemwege: 5 %
• Enzephalitis und neurologische Störungen: 2 %
• Nebenniereninsuffizienz: 2 %
• Myokarditis: <1%
• Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse: <1%

Diese Häufigkeiten variieren mit Dosis, Anwendungsintervall und individueller Immunantwort. Da viele Nebenwirkungen immunvermittelt sind, lassen sie sich bei früher Erkennung und geeigneter immunsuppressiver Behandlung häufig rückgängig machen.