نظام Karbopilatin و5-Fu وسيتوكسيماب لعلاج سرطان الرأس والعنق

نظام كاربوبلاتين + 5-FU + سيتوكسيماب (Cetuximab) في سرطان الرأس والعنق هو بروتوكول علاج جهازي يُستخدم عند تعذّر استخدام سيسبلاتين، خصوصًا في السرطانة الحرشفية الناكسة أو النقائلية.

كاربوبلاتين، دواء كيميائي مشتق من البلاتين وعامل مؤلكِل. يرتبط تساهميًا بقواعد الغوانين في DNA، فيُحدث روابط DNA متصالبة داخل السلسلة وبين السلاسل (intrastrand وinterstrand crosslinking). وتُخلّ هذه الروابط بتضاعف DNA ونسخه، فتسبّب توقّف دورة الخلية في طور G2-M والاستماتة (موت الخلية المبرمج). ويؤثّر كاربوبلاتين خصوصًا في الخلايا الورمية سريعة التكاثر. وهو أقل سميّة كلوية وإحداثًا للقيء من سيسبلاتين، لكن تأثيراته المثبّطة للنخاع أوضح.

5-Fluorourasil (5-FU)، عامل كيميائي مضاد للاستقلاب ونظير للبيريميدين. ويتحوّل داخل الخلايا إلى مستقلباته الفعّالة، ويعمل بآليتين رئيسيتين:

• يثبّط 5-FU إنزيم ثيميديلات سينثاز (TS) تثبيطًا غير عكوس، فيمنع تكوّن الثيميديلات (dTMP) اللازم لتخليق DNA. ويؤدّي ذلك إلى توقّف تخليق DNA وموت الخلية.
• كما يندمج في RNA فيُخلّ بتخليق mRNA ويؤثّر في تخليق البروتين.

تُحدث هذه الآلية المزدوجة سميّة خلوية واضحة، خصوصًا في الخلايا سريعة الانقسام.

سيتوكسيماب (Cetuximab)، جسم مضاد وحيد النسيلة مأشوب وخيمري (ذو منشأ بشري–قردي)، يرتبط بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). وEGFR مستقبل غشائي ذو نشاط تيروزين كيناز، وله دور مهم في نمو الخلايا وتكاثرها وتكوّن الأوعية والنقائل. يرتبط سيتوكسيماب بمنطقة ارتباط الربيطة في EGFR، فيمنع تنشيط المستقبل ويثبّط مسارات الإشارة التالية له MAPK وPI3K/AKT وJAK/STAT. وبذلك يُثبَّط تكاثر الخلية الورمية وتكوّن الأوعية وإمكاناتها النقائلية. كما له أثر يزيد الاستماتة. ووُجد فعّالًا في أورام الرأس والعنق مرتفعة تعبير EGFR.

عند استخدام العوامل الثلاثة معًا، يُخلّ كاربوبلاتين و5-FU مباشرةً بتخليق DNA وRNA ويحرّضان موت الخلية، بينما يوقف cetuximab نمو الورم وانتشاره بقطع نقل الإشارة خارج الخلية. وتزيد هذه التوليفة الاستجابة العلاجية بأثر تآزري.

هدف العلاج

• تثبيط تكاثر الخلايا الورمية: يقلّل تثبيط مسارات إشارة EGFR بـ Cetuximab تكاثر الخلايا وتكوّن الأوعية والقدرة النقائلية.
• تحريض موت الخلية بالإخلال بتخليق DNA وRNA: يُحرَّض الاستماتة (موت الخلية المبرمج) بروابط DNA المتصالبة وتثبيط ثيميديلات سينثاز بواسطة كاربوبلاتين و5-FU.
• خفض العبء الورمي (الاختزال الخلوي): تُصغَّر الكتلة الورمية الموضعية والجهازية بالعوامل السامّة للخلايا، فيُحقَّق تخفيف للأعراض.
• تثبيت المرض وتأخير التقدّم: يتيح العلاج المركّب معدّلات استجابة أعلى وبقاء أطول دون تقدّم (PFS) مقارنة بالعوامل المنفردة.
• الحفاظ على جودة الحياة والقدرة الوظيفية: يُستهدف ضبط الورم خصوصًا لمنع تأثّر وظائف كالكلام والبلع.
• توفير بديل لدى المرضى غير المناسبين للعلاج: يقدّم خيارًا كيميائيًا أكثر قابلية للتحمّل عند وجود مضاد استطباب لسيسبلاتين أو محدودية وظائف الكلى أو لدى كبار السن.

استطباب العلاج

التشخيص:

• تشخيص سرطانة حرشفية ناكسة أو نقائلية في الرأس والعنق
• خصوصًا الأورام الأولية في جوف الفم أو البلعوم الفموي أو البلعوم السفلي أو الحنجرة

مرضى سبق أن تلقّوا علاجًا إشعاعيًا أو جراحة:

• مرضى حدث لديهم نكس موضعي أو بعيد رغم الجراحة الشافية و/أو العلاج الإشعاعي
• يُطبّق لديهم بوصفه علاجًا جهازيًا.

عدم استخدام Cetuximab سابقًا:

• يُوصى به إذا كان Cetuximab سيُعطى لأول مرة في هذا البروتوكول.
• يمكن استخدامه بديلًا أيضًا لدى من تقدّم مرضهم بعد Pembrolizumab منفردًا.

مرضى لديهم مضاد استطباب لسيسبلاتين:

• يُفضَّل كاربوبلاتين لمن لا يستطيعون تلقّي سيسبلاتين لأسباب مثل القصور الكلوي أو العمر المتقدّم أو فقد السمع أو خلل القلب.
• أصبح بديلًا معياريًا لهذه المجموعة بعد دراسة EXTREME.

حالة الأداء:

• مرضى بدرجة أداء منظمة الصحة العالمية (WHO) 0–1
• أي ذوو نشاط بدني جيد والقادرون على مواصلة حياتهم اليومية

أورام معبِّرة عن EGFR:

• Cetuximab فعّال في الأورام المعبِّرة عن EGFR (رغم عدم لزوم فحص روتيني، يرتبط التعبير المرتفع باستجابة أفضل)

أساسًا، يُستطب نظام كاربوبلاتين + 5-FU + Cetuximab في الحالة التالية:

«يُوصى به علاجَ خط أول لمرضى سرطان الرأس والعنق الحرشفي المتقدّم موضعيًا أو النقائلي، الذين لم يُعطَ لهم Cetuximab سابقًا، ويتعذّر استخدام سيسبلاتين لديهم، وحالة أدائهم WHO PS 0–1، وأورامهم معبِّرة عن EGFR.»

الحالات غير المناسبة للعلاج

سوء حالة الأداء (WHO PS ≥ 2)

• لا يُوصى به لمن لديهم محدودية شديدة للنشاط البدني أو ملازمة للفراش أو صعوبة في العناية الذاتية.
• تحمّل السميّة منخفض وفائدة العلاج محدودة لدى هؤلاء المرضى.

مرضى تلقّوا Cetuximab سابقًا

• إذا تطوّرت مقاومة لـ Cetuximab أو حدث تفاعل شديد سابقًا، فلا يُوصى بتكرار هذا العلاج.

مرضى يمكنهم تلقّي سيسبلاتين وهو مناسب لهم

• هذا البروتوكول أساسًا لمن لديهم مضاد استطباب لسيسبلاتين. ولمن يمكن إعطاؤه لهم، يُفضَّل بروتوكول EXTREME مباشرةً.

قصور كلوي شديد (CrCl < 20 mL/dk)

• إذا تعذّر حساب جرعة كاربوبلاتين بأمان، تنخفض تصفية 5-FU؛ ويوجد خطر سميّة خطيرة.

قصور كبدي شديد

• يختلّ استقلاب 5-FU وتزداد السميّة عند AST/ALT > 3.5 x ULN و/أو الفوسفاتاز القلوي > 6 x ULN.
• إذا كان البيليروبين > 3 mg/dL، فينبغي الحذر مع cetuximab وكاربوبلاتين أيضًا.

عوز ديهيدروبيريميدين ديهيدروجيناز (DPD)

• عند وجود عوز جيني في إنزيم DPD المسؤول عن استقلاب 5-FU (طفرة DPYD)، يوجد خطر سميّة شديدة وقاتلة.
• لا ينبغي استخدام 5-FU لدى هؤلاء المرضى.

تاريخ حساسية شديدة أو تفاعل تأقّي (خصوصًا لـ Cetuximab)

• إذا سبق حدوث تفاعل تسريب ≥ الدرجة 3 تجاه Cetuximab، فإعادة استخدامه مضاد استطباب.
• تلزم تجهيزات الإنعاش؛ ويجب تجنّب العلاج عند ارتفاع خطر الحساسية.

عدوى نشطة أو مرض مرافق غير مضبوط

• قد يؤدّي العلاج إلى مضاعفات خطيرة في حالات مثل نقص العدلات الحموي أو الإنتان أو ذات الرئة النشطة أو مرض القلب غير المضبوط.
• ينبغي عدم بدء العلاج الكيميائي قبل التثبيت.

مرض رئوي خلالي أو تليّف رئوي

• قد يسبّب Cetuximab نادرًا مرضًا رئويًا خلاليًا؛ وقد يفاقم المرض الرئوي الموجود.

الحمل والرضاعة

• كاربوبلاتين و5-FU وcetuximab جميعها سامّة للأجنّة وماسخة.
• العلاج مضاد استطباب للأمهات المرضعات.

حالة السداد من الضمان الاجتماعي التركي SGK

كاربوبلاتين و5-FU:

• تُسدَّد هاتان المادتان الكيميائيتان عمومًا ضمن SGK.
• يمكن وصفهما مع مطابقة الاستطباب واعتماد الوصفة الإلكترونية.

Cetuximab (Erbitux):

• تُسدِّد SGK تكلفة Cetuximab فقط عند استيفاء المعايير الخاصة التالية:
• سرطانة حرشفية في الرأس والعنق متقدّمة موضعيًا أو ناكسة أو نقائلية
• إمّا بالتزامن مع العلاج الإشعاعي،
• أو مركّبًا مع العلاج الكيميائي (كاربوبلاتين + 5-FU)
• ينبغي ألا يكون Cetuximab قد استُخدم سابقًا
• ورم معبِّر عن EGFR نسيجيًا (رغم عدم وضوح هذا الشرط في معايير سداد SGK، قد تطلب بعض المستشفيات الفحص)
• مرضى بحالة أداء WHO 0–1
• يلزم تقرير لجنة طبية معتمَد من المؤسسة.
• ينبغي أن يوقّع التقرير اختصاصي أورام واختصاصي باطنية واختصاصي أشعة/جراحة
• رمز ICD-10: C00–C14 (جوف الفم والبلعوم والحنجرة وغيرها)
• ينبغي ذكر بروتوكول العلاج وجرعته في التقرير.

فواصل الجرعات

يُخطَّط لهذا البروتوكول بدورات من 21 يومًا، وبحدّ أقصى 6 دورات إجمالًا. في اليوم الأول، يبدأ سيتوكسيماب بجرعة تحميل، وكاربوبلاتين بجرعة واحدة، و5-FU بتسريب مستمر. وفي الأيام التالية يستمر 5-FU وحده. ولدى المستجيبين، تستمر مداومة سيتوكسيماب كل أسبوعين بعد 6 دورات.

قبل بدء العلاج، تُعطى المعالجات المسبقة الموصى بها لمنع تفاعلات التسريب والحساسية المرتبطة بسيتوكسيماب قبل الإعطاء بنحو 30 دقيقة. وهي:

• كلورفينيرامين 10 mg IV (مضاد هيستامين)
• ديكساميثازون 8 mg IV (ستيرويد)
• رانيتيدين 150 mg PO/PEG (مضاد مستقبل H2)
• باراسيتامول 1000 mg PO/PEG (خافض حرارة ومسكّن)

اليوم 1 (بدء العلاج):

سيتوكسيماب (جرعة التحميل):

• الجرعة: 400 mg/m²
• مدّة الإعطاء: تسريب IV خلال 120 دقيقة
• أقصى سرعة تسريب: 5 mg/dk
• يُراقَب المرضى أثناء التسريب وبعده لمدة 1 ساعة (تُقيَّم الحرارة والضغط والنبض والتنفّس)

كاربوبلاتين:

• الجرعة: AUC 5، وتُحسب بحسب معادلة Calvert
• المعادلة: الجرعة (mg) = AUC × (GFR + 25)
• الإعطاء: تسريب IV خلال 30–60 دقيقة، بمحلول 250–500 mL في ديكستروز 5%
• ينبغي بدء الإعطاء بعد اكتمال تسريب سيتوكسيماب بما لا يقل عن 1 ساعة.

5-Fluorourasil (5-FU):

• الجرعة: 1000 mg/m²/gün، تسريب IV مستمر
• المدّة: على مدى 96 ساعة (4 أيام)، يُعطى بلا انقطاع بمضخّة تسريب.
• بديلًا، يمكن اختيار تسريب في 1000 mL من 0.9% NaCl يستمر 22 ساعة يوميًا.

اليوم 2–4:

• يستمر تسريب 5-FU الوريدي IV المستمر.
• لا يلزم إعطاء جديد لكل يوم؛ ويُحمَّل بمضخّة التسريب دفعة واحدة.

اليومان 8 و15 (وفي الدورات التالية 1 و8 و15):

تُعطى جرعة مداومة سيتوكسيماب:

• الجرعة: 250 mg/m²
• مدّة الإعطاء: تسريب IV خلال 60 دقيقة
• أقصى سرعة تسريب: 10 mg/dk

بديلًا، يمكن إعطاء سيتوكسيماب في المداومة بجرعة 500 mg/m² كل أسبوعين (خارج الترخيص، لكنه مفضّل في بعض المراكز).

حالات تتطلّب الانتباه

تفاعلات تسريب خطيرة (مرتبطة بـ Cetuximab)

• سيتوكسيماب جسم مضاد وحيد النسيلة ضد EGFR، وقد يسبّب تفاعلات تسريب تأقّية وشبيهة بمتلازمة إطلاق السيتوكينات.
• تظهر التفاعلات عادةً في التسريب الأول.
• ينبغي تجهيز معدات الإنعاش، وإعطاء المعالجة المسبقة بمضاد هيستامين وستيرويد وباراسيتامول قبل التسريب حتمًا.
• إذا حدث تفاعل تسريب ≥ الدرجة 3، فينبغي إنهاء Cetuximab نهائيًا.

عوز ديهيدروبيريميدين ديهيدروجيناز (DPD)

• يُستقلَب 5-FU بإنزيم DPD. وقد تحدث سميّات قاتلة (نقص عدلات شديد والتهاب مخاطية وإسهال) لدى ذوي العوز الجيني لهذا الإنزيم.
• يُوصى بفحص طفرة جين DPYD.
• إذا اكتُشف العوز، ينبغي عدم إعطاء 5-FU أو خفض الجرعة بشدّة.

نقص المغنيسيوم واضطراب الشوارد

• قد يسبّب Cetuximab فقد المغنيسيوم عبر النبيبات الكلوية.
• ينبغي مراقبة المغنيسيوم والبوتاسيوم والكالسيوم في المصل بانتظام؛ وعند Mg < 0.6 mmol/L يلزم التعويض بكبريتات المغنيسيوم IV.
• قد يلزم مكمّل فموي أيضًا مع الاستخدام المطوّل.

السميّات الفموية والمعدية المعوية

• يشيع التهاب الفم والمخاطية والإسهال المرتبط بـ 5-FU.
• إذا حدث التهاب مخاطية أو إسهال ≥ الدرجة 2، ينبغي وقف علاج 5-FU والتخطيط لخفض الجرعة.
• ينبغي تأجيل العلاج حتى انخفاض السميّة إلى الدرجة 1 أو أقل.
• ينبغي توافر بروتوكولات العناية بالفم والعلاجات الداعمة مثل Loperamid.

سميّات الجلد (طفح عُدّي الشكل مرتبط بـ Cetuximab)

• قد يظهر طفح عُدّي الشكل في الوجه أو الجذع أو فروة الرأس بسبب تثبيط EGFR.
• يُوصى بالوقاية بـ دوكسيسيكلين (100 mg/gün). وإذا كان التفاعل ≥ الدرجة 2، فقد يُوقَف العلاج مؤقتًا ويُخطَّط لخفض الجرعة.
• يُوصى بالحماية من أشعة الشمس (خطر التحسّس الضوئي).

خطر تثبيط النخاع (خصوصًا كاربوبلاتين و5-FU)

• قد يحدث نقص العدلات والصفائح وفقر الدم.
• ينبغي تأجيل العلاج عند العدلات < 1.5 x 10⁹/L أو الصفائح < 100 x 10⁹/L.
• إذا تكرّرت السميّة الدموية، تُخفَّض جرعة كاربوبلاتين إلى AUC 4 ويُستمر بـ 5-FU بجرعة 80%.

السميّة القلبية (المرتبطة بـ 5-FU)

• قد يسبّب 5-FU، وإن نادرًا، تشنّجًا وعائيًا تاجيًا واضطراب نظم ومتلازمات إقفارية.
• يلزم الحذر خصوصًا لدى من لديهم تاريخ مرض الشرايين التاجية.
• إذا ظهر ألم صدري أو تغيّر EKG، ينبغي إيقاف 5-FU فورًا.

السميّة الكلوية وتعديل الجرعة (كاربوبلاتين)

• يُطرح كاربوبلاتين عبر الكلى. وعند انخفاض GFR، ينبغي حساب الجرعة بعناية، وعدم إعطائه إذا كان CrCl < 20 mL/dk.
• ينبغي رصد وظائف الكلى بانتظام أثناء العلاج.

مرض مرافق خطير أو هشاشة

• إذا وُجد العمر المتقدّم أو سوء الأداء (≥ WHO PS 2) أو سوء التغذية أو تعدّد الأدوية، تحمل هذه التوليفة خطر سميّة مفرطة.
• ينبغي تفضيل علاج مناعي منفرد أو رعاية داعمة لدى هؤلاء المرضى.

تداخلات خاصة بالأدوية

• تزداد السميّة عند استخدام حمض الفوليك/حمض الفولينيك مع 5-FU.
• يرتفع خطر السميّة الكلوية والسمعية عند استخدام كاربوبلاتين + أمينوغليكوزيدات أو مدرّات البول معًا.
• قد يقلّل كاربوبلاتين امتصاص الفينيتوين (وقد تقل فعاليته المضادّة للاختلاج).

الآثار الجانبية

في الدراسات السريرية، ترد أدناه أشيع الآثار المُبلّغ عنها لتوليفة كاربوبلاتين + فلورويوراسيل + سيتوكسيماب. وتعكس هذه النسب فقط المرضى الذين عانوا آثارًا خطيرة أو مهدِّدة للحياة:

• انخفاض الكريات البيضاء (قلة الكريات البيضاء): 22%
• انخفاض الكريات الحمراء (فقر الدم): 13%
• انخفاض عدد الصفائح (قلة الصفائح): 11%
• تفاعل جلدي: 9%
• انخفاض البوتاسيوم (نقص بوتاسيوم الدم): 7%
• قيء: 5%
• تعب أو وهن: 5%
• فقد الشهية: 5%
• انخفاض المغنيسيوم (نقص مغنيسيوم الدم): 5%
• حمّى نقص العدلات: 5%
• ضيق النفس: 4%
• ذات الرئة: 4%
• انخفاض الكالسيوم (نقص كالسيوم الدم): 4%
• نوبة قلبية (احتشاء عضلة القلب): 3%
• قصور القلب: 2%