Baş Boyun Kanserinde Karbopilatin, 5-Fu ve Setuksimab Tedavi Rejimi
Baş ve boyun kanserinde Karboplatin + 5-FU + Setuksimab (Cetuximab) tedavi rejimi, özellikle tekrarlayan veya metastatik skuamöz hücreli karsinom tedavisinde, sisplatin kullanılamayan hastalarda uygulanan bir sistemik tedavi protokolüdür.
Karboplatin, bir alkilleyici ajan olan platin türevi kemoterapi ilacıdır. DNA üzerindeki guanin bazlarına kovalent bağlanarak DNA çapraz bağlanması (intrastrand ve interstrand crosslinking) oluşturur. Bu bağlanmalar, DNA replikasyonu ve transkripsiyon süreçlerini bozarak hücre döngüsünde G2-M fazında duraksamaya ve apoptoza (programlanmış hücre ölümü) neden olur. Karboplatin, özellikle hızlı çoğalan tümör hücrelerine karşı etkilidir. Sisplatine göre daha az nefrotoksik ve emetojeniktir, ancak miyelosupresif etkileri daha belirgindir.
5-Fluorourasil (5-FU), bir antimetabolit kemoterapi ajanıdır ve pirimidin analoğudur. Hücre içinde aktif metabolitlerine dönüşerek iki ana mekanizma üzerinden etki gösterir:
- 5-FU, timidilat sentaz (TS) enziminin irreversibl inhibisyonunu sağlayarak DNA sentezi için gerekli olan timidilat (dTMP) oluşumunu engeller. Bu durum DNA sentezinin durmasına ve hücre ölümüne yol açar.
- Aynı zamanda RNA’ya inkorpore olarak mRNA sentezini bozar ve protein sentezini etkiler.
Bu çift etkili mekanizma, özellikle hızlı bölünen hücrelerde belirgin sitotoksisite oluşturur.
Setuksimab (Cetuximab), epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) üzerine bağlanan rekombinant, kimerik (insan-maymun kaynaklı) monoklonal bir antikordur. EGFR, hücre büyümesi, proliferasyonu, anjiyogenez ve metastazda önemli rol oynayan tirozin kinaz aktivitesine sahip bir membran reseptörüdür. Setuksimab, EGFR’nin ligand bağlanma bölgesine bağlanarak reseptörün aktivasyonunu engeller ve aşağı akışta yer alan MAPK, PI3K/AKT ve JAK/STAT sinyal yolaklarını inhibe eder. Böylece tümör hücresinin proliferasyonu, anjiyogenez ve metastatik potansiyeli baskılanır. Ayrıca apoptozu artırıcı etkisi vardır. EGFR ekspresyonu yüksek olan baş-boyun tümörlerinde etkili bulunmuştur.
Bu üç ajan birlikte kullanıldığında; karboplatin ve 5-FU doğrudan DNA ve RNA sentezini bozar ve hücre ölümünü tetiklerken, cetuximab hücre dışı düzeyde sinyal iletimini keserek tümörün büyümesini ve yayılmasını durdurur. Bu kombinasyon, sinerjik etki oluşturarak tedavi yanıtını artırır.
Tedavinin Amacı
- Tümör Hücre Proliferasyonunun Baskılanması: Cetuximab ile EGFR sinyal yolakları inhibe edilerek hücre çoğalması, anjiyogenez ve metastatik kapasite azaltılır.
- DNA ve RNA Sentezinin Bozulması ile Hücre Ölümünün Tetiklenmesi: Karboplatin ve 5-FU aracılığıyla DNA çapraz bağlanmaları ve timidilat sentaz inhibisyonu sağlanarak apoptoz (programlı hücre ölümü) indüklenir.
- Tümör Yükünün Azaltılması (Sitoredüksiyon): Sitotoksik ajanlar sayesinde lokal ve sistemik tümör kitlesi küçültülerek semptomatik rahatlama sağlanır.
- Hastalığın Stabilizasyonu ve Progresyonun Geciktirilmesi: Kombinasyon tedavisi, tek ajanlara göre daha yüksek yanıt oranları ve daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) sağlar.
- Yaşam Kalitesinin ve Fonksiyonel Kapasitenin Korunması: Özellikle konuşma, yutma gibi fonksiyonların etkilenmesini önlemek amacıyla tümör kontrolü hedeflenir.
- Tedaviye Uygun Olmayan Hastalarda Alternatif Sağlama: Sisplatinin kontrendike olduğu, böbrek fonksiyonları kısıtlı veya yaşlı hastalarda daha tolere edilebilir bir kemoterapi seçeneği sunar.
Tedavi Endikasyonu
Tanı:
- Tekrarlayan veya metastatik baş-boyun bölgesi skuamöz hücreli karsinomu tanısı
- Özellikle ağız boşluğu, orofarinks, hipofarinks veya larenks primer tümörleri
Daha Önce Radyoterapi veya Cerrahi Görmüş Hastalar:
- Küratif cerrahi ve/veya radyoterapiye rağmen lokal veya uzak nüks gelişen hastalar
- Bu hastalarda sistemik tedavi olarak uygulanır.
Daha Önce Cetuximab Kullanmamış Olmak:
- Cetuximab bu protokolde ilk kez verilecekse önerilir.
- Pembrolizumab monoterapisi sonrası progresyon gösteren hastalarda da alternatif olarak kullanılabilir.
Sisplatin Kontrendikasyonu Olan Hastalar:
- Böbrek yetmezliği, ileri yaş, işitme kaybı, kardiyak disfonksiyon gibi nedenlerle sisplatin alamayan hastalarda karboplatin tercih edilir.
- EXTREME çalışması sonrası bu grup için standart alternatif haline gelmiştir.
Performans Durumu:
- Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Performans Skoru 0–1 olan hastalar
- Yani fiziksel aktivitesi iyi, günlük yaşamını sürdürebilen hastalar
EGFR İfade Eden Tümörler:
- Cetuximab, EGFR ekspresyonu olan tümörlerde etkilidir (rutin test gerekmese de yüksek ekspresyon, daha iyi yanıtla ilişkilidir)
Temel olarak Karboplatin + 5-FU + Cetuximab rejimi, aşağıdaki durumda endikedir:
"Cetuximab daha önce verilmemiş, sisplatin kullanılamayan, WHO PS 0–1 olan, EGFR ekspresyonu olan, lokal ilerlemiş veya metastatik baş-boyun skuamöz hücreli kanserli hastalarda; ilk basamak tedavi olarak önerilir."
Tedaviye Uygun Olmayan Durumlar
Kötü Performans Durumu (WHO PS ≥ 2)
- Fiziksel aktivitesi ciddi şekilde kısıtlanmış, yatakta bağımlı veya kendine bakımda zorlanan hastalarda önerilmez.
- Bu hastalarda toksisite toleransı düşüktür ve tedavi yararı sınırlıdır.
Daha Önce Cetuximab ile Tedavi Almış Hastalar
- Cetuximab'a karşı gelişmiş direnç veya önceden ciddi reaksiyon varsa bu tedavi tekrar önerilmez.
Sisplatin Kullanımı Mümkün ve Uygun Olan Hastalar
- Bu protokol esasen sisplatin kontrendikasyonu olan hastalar içindir. Sisplatin uygulanabilecek hastalarda doğrudan EXTREME protokolü tercih edilir.
Ağır Renal Yetmezlik (CrCl < 20 mL/dk)
- Karboplatin doz hesaplaması güvenli yapılamaz ise , 5-FU klerensi azalır; Ciddi toksisite riski vardır.
Ağır Karaciğer Yetmezliği
- AST/ALT > 3.5 x ULN ve/veya alkalen fosfataz > 6 x ULN olan hastalarda 5-FU metabolizması bozulur. Toksisite artar.
- Bilirubin > 3 mg/dL ise cetuximab ve karboplatin için de dikkatli olunmalıdır.
Dihidropirimidin Dehidrogenaz (DPD) Eksikliği
- 5-FU metabolizmasında görevli DPD enziminin genetik eksikliği (DPYD mutasyonu) varsa, şiddetli ve ölümcül toksisite riski mevcuttur.
- Bu hastalarda 5-FU kullanılmamalıdır.
Şiddetli Alerji veya Anafilaktik Reaksiyon Öyküsü (Özellikle Cetuximab’a)
- Cetuximab’a karşı daha önce ≥ Grade 3 infüzyon reaksiyonu geçirmişse tekrar kullanımı kontrendikedir.
- Resüsitasyon ekipmanı gereklidir; alerji riski yüksekse tedaviden kaçınılmalıdır.
Aktif Enfeksiyon veya Kontrolsüz Komorbidite
- Febril nötropeni, sepsis, aktif pnömoni veya kontrolsüz kalp hastalığı gibi durumlarda tedavi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.
- Stabilize edilmeden kemoterapiye başlanmamalıdır.
İnterstisyel Akciğer Hastalığı veya Akciğer Fibrozu
- Cetuximab nadiren interstisyel akciğer hastalığı yapabilir; var olan pulmoner patolojiyi şiddetlendirebilir.
Gebelik ve Emzirme
- Hem karboplatin hem 5-FU hem de cetuximab fetotoksik ve teratojeniktir.
- Emziren annelerde tedavi kontrendikedir.
SGK Geri Ödeme Durumu
Karboplatin ve 5-FU:
- Bu iki kemoterapi ajanı genel olarak SGK kapsamında geri ödenmektedir.
- Endikasyona uygunluk ve e-reçete onayıyla birlikte reçetelenebilir.
Cetuximab (Erbitux):
- Cetuximab, SGK tarafından sadece aşağıdaki özel kriterler sağlandığında ödenmektedir:
- Baş-boyun bölgesi yerleşimli lokal ileri evre, tekrarlayan veya metastatik skuamöz hücreli karsinom
- Ya radyoterapi ile eşzamanlı,
- Ya da kemoterapi ile kombine (karboplatin + 5-FU) olarak uygulanmalı
- Daha önce Cetuximab kullanılmamış olmalı
- Histopatolojik olarak EGFR ekspresyonu olan tümör (SGK ödeme koşullarında bu şart net olmasa da bazı hastaneler test talep edebilir)
- Performans durumu WHO 0–1 olan hastalar
- Kurumca onaylı sağlık kurulu raporu gereklidir.
- Rapor; onkoloji uzmanı, iç hastalıkları uzmanı ve radyoloji/cerrahi uzmanı imzalı olmalıdır
- ICD-10 kodu: C00–C14 (ağız boşluğu, farinks, larenks vb.)
- Tedavi protokolü ve dozu raporda belirtilmelidir.
Doz Aralığı
Bu tedavi protokolü 21 günlük döngüler hâlinde planlanır ve toplamda en fazla 6 kür uygulanır. Tedavinin ilk günü, Setuksimab yükleme dozu, Karboplatin tek doz ve 5-FU sürekli infüzyon şeklinde başlatılır. Sonraki günlerde sadece 5-FU devam eder. Cevap alınan hastalarda, 6 kür sonrası Setuksimab idame tedavisi iki haftada bir olacak şekilde sürdürülür.
Tedaviye başlamadan önce, infüzyon reaksiyonlarını ve Setuksimab’a bağlı alerjik olayları önlemek için önerilen premedikasyonlar, uygulamadan yaklaşık 30 dakika önce verilir. Bunlar şunlardır:
- Klorfeniramin 10 mg IV (antihistaminik)
- Deksametazon 8 mg IV (steroid)
- Ranitidin 150 mg PO/PEG (H2 reseptör antagonisti)
- Parasetamol 1000 mg PO/PEG (antipiretik ve analjezik)
1. Gün (Tedavi Başlangıcı):
Setuksimab (Yükleme Dozu):
- Doz: 400 mg/m²
- Uygulama süresi: 120 dakikada IV infüzyon
- Maksimum infüzyon hızı: 5 mg/dk
- Hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında 1 saat gözlem altında tutulur (ateş, tansiyon, nabız, solunum değerlendirilir)
Karboplatin:
- Doz: AUC 5, Calvert formülüne göre hesaplanır
- Formül: Doz (mg) = AUC × (GFR + 25)
- Uygulama: %5 dekstroz içinde 250–500 mL çözeltiyle, 30–60 dakikada IV infüzyon
- Uygulama, Setuksimab infüzyonunun tamamlanmasından en az 1 saat sonra başlatılmalıdır.
5-Fluorourasil (5-FU):
- Doz: 1000 mg/m²/gün, sürekli IV infüzyon
- Süre: 96 saat (4 gün) boyunca, infüzyon pompasıyla kesintisiz uygulanır.
- Alternatif olarak her gün 22 saat süren 1000 mL %0.9 NaCl içinde infüzyon da tercih edilebilir.
Gün 2–4:
- 5-FU sürekli IV infüzyonu devam eder.
- Her gün için yeni uygulama gerekmez; infüzyon pompası ile tek seferde yüklenir.
Gün 8 ve 15 (ve sonraki döngülerde 1, 8, 15):
Setuksimab idame dozu uygulanır:
- Doz: 250 mg/m²
- Uygulama süresi: 60 dakikada IV infüzyon
- Maksimum infüzyon hızı: 10 mg/dk
Alternatif olarak idame tedavide Setuksimab, iki haftada bir 500 mg/m² dozda da uygulanabilir (lisans dışıdır ancak bazı merkezlerde tercih edilmektedir).
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları (Cetuximab’a bağlı)
- Setuksimab, EGFR’ye karşı monoklonal antikor olduğundan anafilaktik ve sitokin salınım sendromuna benzer infüzyon reaksiyonlarına neden olabilir.
- Reaksiyonlar genellikle ilk infüzyonda ortaya çıkar.
- Resüsitasyon ekipmanı hazır bulundurulmalı, infüzyon öncesi antihistaminik, steroid ve parasetamol ile premedikasyon mutlaka uygulanmalıdır.
- ≥ Grade 3 infüzyon reaksiyonu gelişirse, Cetuximab kesin olarak sonlandırılmalıdır.
Dihidropirimidin Dehidrogenaz (DPD) Eksikliği
- 5-FU, DPD enzimi ile metabolize edilir. Bu enzimin genetik eksikliği olan hastalarda ölümcül toksisiteler (şiddetli nötropeni, mukozit, ishal) görülebilir.
- DPYD gen mutasyonu açısından test yapılması önerilir.
- Eksiklik saptanırsa 5-FU verilmemeli veya doz ciddi şekilde azaltılmalıdır.
Hipomagnezemi ve Elektrolit Bozuklukları
- Cetuximab, böbrek tübülüslerinden magnezyum kaybına yol açabilir.
- Serum magnezyum, potasyum ve kalsiyum düzenli izlenmeli; Mg < 0.6 mmol/L olduğunda IV magnezyum sülfat ile replasman yapılmalıdır.
- Uzun süreli kullanımda oral takviye de gerekebilir.
Ağız ve Gastrointestinal Toksisiteler
- 5-FU’ye bağlı stomatit, mukozit ve ishal sık görülür.
- ≥ Grade 2 mukozit veya ishal gelişirse 5-FU tedavisi durdurulmalı ve doz azaltımı planlanmalıdır.
- Tedavi, toksisite Grade 1 veya altına inene kadar ertelenmelidir.
- Ağız bakım protokolleri ve Loperamid gibi destek tedaviler hazır bulundurulmalıdır.
Deri Toksisiteleri (Cetuximab’a bağlı akneiform döküntü)
- EGFR inhibisyonuna bağlı olarak yüzde, gövdede veya saçlı deride akneiform döküntüler gelişebilir.
- Doksisiklin (100 mg/gün) ile profilaksi önerilir. Reaksiyon ≥ Grade 2 ise tedavi kesintiye uğrayabilir, doz azaltımı planlanır.
- Güneş ışığından korunma önerilir (fotosensitivite riski).
Miyelosupresyon Riski (Özellikle Karboplatin ve 5-FU)
- Nötropeni, trombositopeni ve anemi gelişebilir.
- Nötrofil < 1.5 x 10⁹/L veya trombosit < 100 x 10⁹/L olduğunda tedavi ertelenmelidir.
- Eğer hematolojik toksisite tekrarlıyorsa, Karboplatin dozu AUC 4’e düşürülür, 5-FU %80 dozda devam edilir.
Kardiyotoksisite (5-FU’ye bağlı)
- 5-FU, nadir de olsa koroner vazospazm, aritmi, iskemik sendromlar yapabilir.
- Özellikle koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
- Göğüs ağrısı veya EKG değişikliği gelişirse 5-FU derhal kesilmelidir.
Nefrotoksisite ve Doz Ayarı (Karboplatin)
- Karboplatin eliminasyonu böbrek yoluyla olur. GFR düşüklüğü varsa doz hesaplaması dikkatli yapılmalı, CrCl < 20 mL/dk ise verilmemelidir.
- Tedavi süresince renal fonksiyonlar düzenli izlenmelidir.
Ciddi Komorbidite veya Frajilite
- İleri yaş, düşük performans skoru (≥ WHO PS 2), malnütrisyon, polifarmasi gibi durumlar varsa bu kombinasyon aşırı toksisite riski taşır.
- Böyle hastalarda tek ajan immünoterapi veya destekleyici bakım tercih edilmelidir.
İlaca Özgü Etkileşimler
- 5-FU ile folik asit/folinik asit birlikte kullanıldığında toksisite artar.
- Karboplatin + aminoglikozidler veya diüretikler birlikte kullanıldığında nefrotoksisite ve ototoksisite riski yükselir.
- Karboplatin, fenitoin emilimini azaltabilir (antikonvülzan etkinlik azalabilir).
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda, karboplatin + florourasil + setuksimab kombinasyonu ile en sık bildirilen yan etkiler aşağıda verilmiştir. Bu yüzdeler yalnızca ciddi veya yaşamı tehdit eden yan etkileri yaşayan hastaların oranlarını yansıtmaktadır:
- Düşük beyaz kan hücreleri (lökopeni): %22
- Düşük kırmızı kan hücreleri (anemi): %13
- Düşük trombosit sayısı (trombositopeni): %11
- Cilt reaksiyonu: %9
- Düşük potasyum düzeyi (hipokalemi): %7
- Kusma: %5
- Yorgunluk veya halsizlik: %5
- İştah kaybı: %5
- Düşük magnezyum düzeyi (hipomagnezemi): %5
- Nötropenik ateş: %5
- Nefes darlığı (dispne): %4
- Zatürre (pnömoni): %4
- Düşük kalsiyum düzeyi (hipokalsemi): %4
- Kalp krizi (miyokard enfarktüsü): %3
- Kalp yetmezliği: %2
