رژیم درمانی کربوپلاتین، 5-Fu و ستوکسیماب در سرطان سر و گردن

رژیم کربوپلاتین + 5-FU + ستوکسیماب (Cetuximab) در سرطان سر و گردن، یک پروتکل درمان سیستمیک است که به‌ویژه در کارسینوم سلول سنگفرشی عودکرده یا متاستاتیک، برای بیمارانی که نمی‌توانند سیس‌پلاتین دریافت کنند به کار می‌رود.

کربوپلاتین، داروی شیمی‌درمانی مشتق از پلاتین با اثر آلکیله‌کننده است. با اتصال کووالانسی به بازهای گوانین در DNA، پیوندهای متقاطع DNA را درون یک رشته و میان دو رشته ایجاد می‌کند. این پیوندها با مختل کردن همانندسازی و رونویسی DNA، باعث توقف چرخه سلولی در مرحله G2-M و آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) می‌شوند. کربوپلاتین به‌ویژه علیه سلول‌های توموری با تکثیر سریع مؤثر است. نسبت به سیس‌پلاتین سمیت کلیوی و تهوع‌زایی کمتری دارد، اما اثر سرکوب مغز استخوان آن برجسته‌تر است.

5-فلورواوراسیل (5-FU)، داروی شیمی‌درمانی ضد‌متابولیت و مشابه پیریمیدین است. درون سلول به متابولیت‌های فعال تبدیل می‌شود و از دو سازوکار اصلی اثر می‌گذارد:

• 5-FU با مهار برگشت‌ناپذیر آنزیم تیمیدیلات سنتاز (TS)، تشکیل تیمیدیلات (dTMP) لازم برای ساخت DNA را متوقف می‌کند. این وضعیت به توقف ساخت DNA و مرگ سلول منجر می‌شود.
• هم‌زمان با وارد شدن به RNA، ساخت mRNA را مختل می‌کند و بر ساخت پروتئین اثر می‌گذارد.

این سازوکار دوگانه به‌ویژه در سلول‌های سریع‌تقسیم‌شونده سمیت سلولی چشمگیر ایجاد می‌کند.

ستوکسیماب (Cetuximab)، آنتی‌بادی مونوکلونال نوترکیب و کایمریک (با منشأ انسان–میمون) است که به گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR) متصل می‌شود. EGFR گیرنده‌ای غشایی با فعالیت تیروزین کیناز است که در رشد سلول، تکثیر، رگ‌زایی و متاستاز نقش مهمی دارد. ستوکسیماب با اتصال به جایگاه اتصال لیگاند EGFR، فعال شدن گیرنده را متوقف می‌کند و مسیرهای پیام‌رسانی پایین‌دست MAPK، PI3K/AKT و JAK/STAT را مهار می‌کند. به این ترتیب تکثیر سلول توموری، رگ‌زایی و توان بالقوه متاستاتیک مهار می‌شوند. همچنین اثر افزایش‌دهنده آپوپتوز دارد. در تومورهای سر و گردن با بیان بالای EGFR مؤثر یافت شده است.

در استفاده هم‌زمان این سه دارو، کربوپلاتین و 5-FU مستقیماً ساخت DNA و RNA را مختل می‌کنند و مرگ سلول را برمی‌انگیزند؛ در مقابل، cetuximab با قطع پیام‌رسانی در سطح خارج سلول، رشد و گسترش تومور را متوقف می‌کند. این ترکیب با ایجاد اثر هم‌افزا، پاسخ درمانی را افزایش می‌دهد.

هدف درمان

• مهار تکثیر سلول توموری: با مهار مسیرهای پیام‌رسانی EGFR به کمک Cetuximab، تکثیر سلول، رگ‌زایی و ظرفیت متاستاتیک کاهش می‌یابند.
• تحریک مرگ سلولی با مختل کردن ساخت DNA و RNA: با ایجاد پیوندهای متقاطع DNA و مهار تیمیدیلات سنتاز توسط کربوپلاتین و 5-FU، آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) القا می‌شود.
• کاهش بار تومور (کاهش توده سلولی): به کمک داروهای سیتوتوکسیک، توده توموری موضعی و سیستمیک کوچک می‌شود و علائم تسکین می‌یابند.
• پایدارسازی بیماری و به تأخیر انداختن پیشرفت: درمان ترکیبی نسبت به داروهای منفرد، نرخ پاسخ بالاتر و بقای بدون پیشرفت (PFS) طولانی‌تری فراهم می‌کند.
• حفظ کیفیت زندگی و ظرفیت عملکردی: کنترل تومور به‌ویژه برای جلوگیری از آسیب به کارکردهایی مانند گفتار و بلع هدف‌گذاری می‌شود.
• فراهم کردن جایگزین برای بیماران نامناسب برای درمان: در بیماران دارای منع مصرف سیس‌پلاتین، عملکرد محدود کلیه یا سن بالا، گزینه شیمی‌درمانی قابل‌تحمل‌تری ارائه می‌کند.

اندیکاسیون درمان

تشخیص:

• تشخیص کارسینوم سلول سنگفرشی عودکرده یا متاستاتیک ناحیه سر و گردن
• به‌ویژه تومورهای اولیه حفره دهان، اوروفارنکس، هیپوفارنکس یا حنجره

بیماران دارای سابقه پرتودرمانی یا جراحی:

• بیمارانی که با وجود جراحی و/یا پرتودرمانی با هدف درمان قطعی، دچار عود موضعی یا دوردست شده‌اند
• در این بیماران به‌عنوان درمان سیستمیک به کار می‌رود.

نداشتن سابقه مصرف Cetuximab:

• اگر Cetuximab در این پروتکل برای نخستین بار تجویز شود، توصیه می‌شود.
• در بیمارانی که پس از تک‌درمانی پمبرولیزوماب پیشرفت می‌کنند نیز می‌تواند به‌عنوان جایگزین به کار رود.

بیماران دارای منع مصرف سیس‌پلاتین:

• در بیمارانی که به دلیل نارسایی کلیه، سن بالا، کاهش شنوایی یا اختلال قلبی نمی‌توانند سیس‌پلاتین دریافت کنند، کربوپلاتین ترجیح داده می‌شود.
• پس از مطالعه EXTREME، برای این گروه به جایگزین استاندارد تبدیل شد.

وضعیت عملکردی:

• بیماران با امتیاز عملکردی 0–1 بر اساس سازمان جهانی بهداشت (WHO)
• یعنی بیمارانی با فعالیت بدنی خوب که می‌توانند زندگی روزمره خود را ادامه دهند

تومورهای بیان‌کننده EGFR:

• Cetuximab در تومورهای دارای بیان EGFR مؤثر است (با آنکه آزمایش روتین لازم نیست، بیان بالا با پاسخ بهتر ارتباط دارد)

در اساس، رژیم کربوپلاتین + 5-FU + Cetuximab در وضعیت زیر اندیکاسیون دارد:

«به‌عنوان خط اول درمان در بیماران سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک، با بیان EGFR و WHO PS 0–1، بدون سابقه دریافت Cetuximab و نامناسب برای مصرف سیس‌پلاتین توصیه می‌شود.»

وضعیت‌های نامناسب برای درمان

وضعیت عملکردی نامطلوب (WHO PS ≥ 2)

• در بیمارانی با محدودیت شدید فعالیت بدنی، وابسته به تخت یا دارای مشکل در مراقبت از خود توصیه نمی‌شود.
• در این بیماران تحمل سمیت پایین و منفعت درمان محدود است.

بیماران قبلاً درمان‌شده با Cetuximab

• اگر مقاومت به Cetuximab ایجاد شده یا واکنش جدی قبلی وجود داشته باشد، این درمان دوباره توصیه نمی‌شود.

بیمارانی که مصرف سیس‌پلاتین در آن‌ها ممکن و مناسب است

• این پروتکل اساساً برای بیماران دارای منع مصرف سیس‌پلاتین است. در بیمارانی که می‌توان سیس‌پلاتین تجویز کرد، پروتکل EXTREME مستقیماً ترجیح داده می‌شود.

نارسایی شدید کلیه (CrCl < 20 mL در دقیقه)

• اگر محاسبه ایمن دوز کربوپلاتین ممکن نباشد، کلیرانس 5-FU کاهش می‌یابد؛ خطر سمیت جدی وجود دارد.

نارسایی شدید کبد

• در بیماران با AST/ALT > 3.5 x ULN و/یا آلکالین فسفاتاز > 6 x ULN، سوخت‌وساز 5-FU مختل می‌شود. سمیت افزایش می‌یابد.
• اگر بیلی‌روبین > 3 mg/dL باشد، برای cetuximab و کربوپلاتین نیز باید احتیاط کرد.

کمبود دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD)

• اگر کمبود ژنتیکی آنزیم DPD دخیل در سوخت‌وساز 5-FU وجود داشته باشد (جهش DPYD)، خطر سمیت شدید و کشنده وجود دارد.
• در این بیماران نباید 5-FU استفاده شود.

سابقه حساسیت شدید یا واکنش آنافیلاکتیک (به‌ویژه به Cetuximab)

• اگر قبلاً واکنش انفوزیونی درجه ≥ 3 به Cetuximab رخ داده باشد، مصرف مجدد منع دارد.
• تجهیزات احیا لازم است؛ اگر خطر حساسیت بالا باشد، باید از درمان پرهیز شود.

عفونت فعال یا بیماری همراه کنترل‌نشده

• در وضعیت‌هایی مانند نوتروپنی تب‌دار، سپسیس، پنومونی فعال یا بیماری قلبی کنترل‌نشده، درمان ممکن است عوارض جدی ایجاد کند.
• پیش از پایدارسازی نباید شیمی‌درمانی شروع شود.

بیماری بینابینی ریه یا فیبروز ریه

• Cetuximab به‌ندرت ممکن است بیماری بینابینی ریه ایجاد کند و آسیب ریوی موجود را تشدید کند.

بارداری و شیردهی

• کربوپلاتین، 5-FU و cetuximab هر سه برای جنین سمی و ناهنجاری‌زا هستند.
• درمان در مادران شیرده منع دارد.

وضعیت بازپرداخت هزینه SGK

کربوپلاتین و 5-FU:

• هزینه این دو داروی شیمی‌درمانی عموماً تحت پوشش SGK بازپرداخت می‌شود.
• با انطباق اندیکاسیون و تأیید نسخه الکترونیک می‌توان آن‌ها را تجویز کرد.

Cetuximab (Erbitux):

• هزینه Cetuximab فقط در صورت رعایت معیارهای ویژه زیر توسط SGK پرداخت می‌شود:
• کارسینوم سلول سنگفرشی موضعاً پیشرفته، عودکرده یا متاستاتیک با محل استقرار در ناحیه سر و گردن
• باید یا هم‌زمان با پرتودرمانی،
• یا در ترکیب با شیمی‌درمانی (کربوپلاتین + 5-FU) تجویز شود
• نباید قبلاً Cetuximab مصرف شده باشد
• تومور دارای بیان EGFR در بررسی بافت‌شناختی (اگرچه این شرط در ضوابط پرداخت SGK روشن نیست، بعضی بیمارستان‌ها ممکن است آزمایش بخواهند)
• بیماران دارای وضعیت عملکردی WHO 0–1
• گزارش هیئت پزشکی تأییدشده توسط سازمان لازم است.
• گزارش باید امضای متخصص سرطان‌شناسی، متخصص داخلی و متخصص رادیولوژی یا جراحی را داشته باشد
• کد ICD-10: C00–C14 (حفره دهان، حلق، حنجره و غیره)
• پروتکل و دوز درمان باید در گزارش ذکر شوند.

فاصله دوزها

این پروتکل در چرخه‌های 21 روزه برنامه‌ریزی می‌شود و در مجموع حداکثر 6 چرخه تجویز می‌گردد. در روز نخست، دوز بارگیری ستوکسیماب، تک‌دوز کربوپلاتین و انفوزیون پیوسته 5-FU شروع می‌شوند. در روزهای بعد فقط 5-FU ادامه می‌یابد. در بیمارانی که پاسخ گرفته‌اند، پس از 6 چرخه، درمان نگهدارنده ستوکسیماب هر دو هفته ادامه داده می‌شود.

پیش از شروع درمان، برای پیشگیری از واکنش‌های انفوزیونی و رویدادهای حساسیتی مرتبط با ستوکسیماب، پیش‌داروهای توصیه‌شده حدود 30 دقیقه پیش از تجویز داده می‌شوند. این موارد عبارت‌اند از:

• کلرفنیرامین 10 mg وریدی (IV) (آنتی‌هیستامین)
• دگزامتازون 8 mg وریدی (IV) (استروئید)
• رانیتیدین 150 mg از راه PO/PEG (آنتاگونیست گیرنده H2)
• پاراستامول 1000 mg از راه PO/PEG (ضدتب و مسکن)

روز 1 (آغاز درمان):

ستوکسیماب (دوز بارگیری):

• دوز: 400 mg/m²
• مدت تجویز: انفوزیون وریدی (IV) طی 120 دقیقه
• حداکثر سرعت انفوزیون: 5 mg در دقیقه
• بیماران حین انفوزیون و تا 1 ساعت پس از آن زیر نظر می‌مانند (تب، فشار خون، نبض و تنفس ارزیابی می‌شوند)

کربوپلاتین:

• دوز: AUC 5، بر اساس فرمول Calvert محاسبه می‌شود
• فرمول: دوز (mg) = AUC × (GFR + 25)
• تجویز: انفوزیون وریدی (IV) با 250–500 mL محلول دکستروز 5%، طی 30–60 دقیقه
• تجویز باید دست‌کم 1 ساعت پس از پایان انفوزیون ستوکسیماب شروع شود.

5-فلورواوراسیل (5-FU):

• دوز: 1000 mg/m² در روز، انفوزیون پیوسته وریدی (IV)
• مدت: طی 96 ساعت (4 روز)، با پمپ انفوزیون و بدون وقفه تجویز می‌شود.
• به‌عنوان جایگزین، انفوزیون روزانه 22 ساعته در 1000 mL محلول NaCl با غلظت 0.9% نیز می‌تواند ترجیح داده شود.

روزهای 2–4:

• انفوزیون پیوسته وریدی (IV) داروی 5-FU ادامه می‌یابد.
• برای هر روز تجویز تازه لازم نیست؛ با پمپ انفوزیون در یک نوبت بارگذاری می‌شود.

روزهای 8 و 15 (و در چرخه‌های بعدی 1، 8، 15):

دوز نگهدارنده ستوکسیماب تجویز می‌شود:

• دوز: 250 mg/m²
• مدت تجویز: انفوزیون وریدی (IV) طی 60 دقیقه
• حداکثر سرعت انفوزیون: 10 mg در دقیقه

به‌عنوان جایگزین در درمان نگهدارنده، ستوکسیماب می‌تواند هر دو هفته با دوز 500 mg/m² نیز تجویز شود (خارج از مجوز است، اما بعضی مراکز آن را ترجیح می‌دهند).

موارد نیازمند توجه

واکنش‌های جدی انفوزیونی (مرتبط با Cetuximab)

• چون ستوکسیماب آنتی‌بادی مونوکلونال علیه EGFR است، ممکن است واکنش‌های انفوزیونی آنافیلاکتیک یا شبیه سندرم آزادسازی سیتوکین ایجاد کند.
• واکنش‌ها معمولاً در نخستین انفوزیون رخ می‌دهند.
• تجهیزات احیا باید آماده باشد و حتماً پیش از انفوزیون، پیش‌دارو با آنتی‌هیستامین، استروئید و پاراستامول داده شود.
• در صورت واکنش انفوزیونی درجه ≥ 3، Cetuximab باید به‌طور قطعی قطع شود.

کمبود دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD)

• 5-FU با آنزیم DPD متابولیزه می‌شود. در بیماران دارای کمبود ژنتیکی این آنزیم ممکن است سمیت‌های کشنده (نوتروپنی شدید، موکوزیت، اسهال) دیده شوند.
• آزمایش جهش ژن DPYD توصیه می‌شود.
• در صورت شناسایی کمبود، نباید 5-FU داده شود یا باید دوز به‌شدت کاهش یابد.

هیپومنیزیمی و اختلالات الکترولیتی

• Cetuximab ممکن است باعث از دست رفتن منیزیم از توبول‌های کلیه شود.
• منیزیم، پتاسیم و کلسیم سرم باید منظم پایش شوند؛ وقتی Mg < 0.6 mmol/L باشد، جایگزینی با منیزیم سولفات وریدی (IV) انجام می‌شود.
• در مصرف طولانی‌مدت ممکن است مکمل خوراکی نیز لازم شود.

سمیت‌های دهانی و گوارشی

• استوماتیت، موکوزیت و اسهال مرتبط با 5-FU شایع‌اند.
• در صورت موکوزیت یا اسهال درجه ≥ 2، درمان 5-FU باید متوقف و کاهش دوز برنامه‌ریزی شود.
• درمان باید تا کاهش سمیت به درجه 1 یا پایین‌تر به تعویق بیفتد.
• پروتکل‌های مراقبت دهان و درمان‌های حمایتی مانند لوپرامید باید آماده باشند.

سمیت‌های پوستی (بثورات آکنه‌مانند مرتبط با Cetuximab)

• بر اثر مهار EGFR ممکن است بثورات آکنه‌مانند در صورت، تنه یا پوست سر ایجاد شوند.
• پیشگیری با داکسی‌سیکلین (100 mg در روز) توصیه می‌شود. اگر واکنش درجه ≥ 2 باشد، ممکن است درمان متوقف شود و کاهش دوز برنامه‌ریزی می‌شود.
• محافظت در برابر نور خورشید توصیه می‌شود (خطر حساسیت به نور).

خطر سرکوب مغز استخوان (به‌ویژه کربوپلاتین و 5-FU)

• نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم‌خونی ممکن است ایجاد شوند.
• وقتی نوتروفیل < 1.5 x 10⁹/L یا پلاکت < 100 x 10⁹/L باشد، درمان باید به تعویق بیفتد.
• اگر سمیت خونی تکرار شود، دوز کربوپلاتین به AUC 4 کاهش می‌یابد و 5-FU با دوز 80% ادامه داده می‌شود.

سمیت قلبی (مرتبط با 5-FU)

• 5-FU هرچند به‌ندرت، ممکن است اسپاسم عروق کرونر، آریتمی و سندرم‌های ایسکمیک ایجاد کند.
• به‌ویژه در بیماران دارای سابقه بیماری شریان کرونر باید محتاط بود.
• در صورت درد قفسه سینه یا تغییر نوار قلب، 5-FU باید فوراً قطع شود.

سمیت کلیوی و تنظیم دوز (کربوپلاتین)

• کربوپلاتین از کلیه دفع می‌شود. اگر GFR پایین باشد، محاسبه دوز باید با دقت انجام شود و اگر CrCl < 20 mL در دقیقه باشد، نباید تجویز شود.
• عملکرد کلیه در طول درمان باید منظم پایش شود.

بیماری همراه جدی یا شکنندگی

• در وضعیت‌هایی مانند سن بالا، امتیاز عملکردی پایین (≥ WHO PS 2)، سوءتغذیه یا چنددارویی، این ترکیب خطر سمیت بیش از حد دارد.
• در چنین بیمارانی، تک‌درمانی ایمنی یا مراقبت حمایتی باید ترجیح داده شود.

تداخل‌های اختصاصی دارو

• مصرف هم‌زمان 5-FU با اسیدفولیک یا اسیدفولینیک، سمیت را افزایش می‌دهد.
• مصرف هم‌زمان کربوپلاتین + آمینوگلیکوزیدها یا دیورتیک‌ها، خطر سمیت کلیوی و گوشی را افزایش می‌دهد.
• کربوپلاتین ممکن است جذب فنی‌توئین را کاهش دهد (اثربخشی ضدتشنجی ممکن است کم شود).

عوارض جانبی

رایج‌ترین عوارض گزارش‌شده با ترکیب کربوپلاتین + فلورواوراسیل + ستوکسیماب در کارآزمایی‌های بالینی در زیر آمده‌اند. این درصدها فقط سهم بیمارانی را نشان می‌دهند که عوارض جدی یا تهدیدکننده حیات داشته‌اند:

• کاهش گلبول‌های سفید (لکوپنی): 22%
• کاهش گلبول‌های قرمز (کم‌خونی): 13%
• کاهش تعداد پلاکت (ترومبوسیتوپنی): 11%
• واکنش پوستی: 9%
• سطح پایین پتاسیم (هیپوکالمی): 7%
• استفراغ: 5%
• خستگی یا ضعف: 5%
• از دست رفتن اشتها: 5%
• سطح پایین منیزیم (هیپومنیزیمی): 5%
• تب نوتروپنیک: 5%
• تنگی نفس (دیس‌پنه): 4%
• ذات‌الریه (پنومونی): 4%
• سطح پایین کلسیم (هیپوکلسمی): 4%
• حمله قلبی (انفارکتوس میوکارد): 3%
• نارسایی قلبی: 2%