კარბოპლატინით, 5-FU-ითა და ცეტუქსიმაბით მკურნალობის რეჟიმი თავისა და კისრის კიბოში

თავისა და კისრის კიბოში კარბოპლატინი + 5-FU + ცეტუქსიმაბის (Cetuximab) რეჟიმი სისტემური მკურნალობის პროტოკოლია, რომელიც განსაკუთრებით მორეციდივე ან მეტასტაზურ ბრტყელუჯრედოვან კარცინომაში გამოიყენება, როდესაც პაციენტს ცისპლატინი ვერ ეძლევა.

კარბოპლატინი პლატინის წარმოებული მაალკილირებელი ქიმიოთერაპიული პრეპარატია. იგი DNA-ის გუანინის ფუძეებს კოვალენტურად უკავშირდება და DNA-ის ჯვარედინ კავშირებს ქმნის როგორც ერთი ჯაჭვის შიგნით, ისე ჯაჭვებს შორის. ეს კავშირები DNA-ის რეპლიკაციასა და ტრანსკრიფციას არღვევს, უჯრედულ ციკლს G2-M ფაზაში აჩერებს და აპოპტოზს (დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს) იწვევს. კარბოპლატინი განსაკუთრებით სწრაფად გამრავლებადი სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ მოქმედებს. ცისპლატინთან შედარებით ნაკლებად ნეფროტოქსიკური და ემეტოგენურია, თუმცა მიელოსუპრესიული ეფექტი უფრო გამოხატულია.

5-ფტორურაცილი (5-FU) ანტიმეტაბოლიტური ქიმიოთერაპიული საშუალება და პირიმიდინის ანალოგია. უჯრედში აქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება და ორი ძირითადი მექანიზმით მოქმედებს:

• 5-FU თიმიდილატსინთაზას (TS) შეუქცევად ინჰიბირებას იწვევს და DNA-ის სინთეზისთვის აუცილებელი თიმიდილატის (dTMP) წარმოქმნას ბლოკავს. ეს DNA-ის სინთეზის შეჩერებასა და უჯრედის სიკვდილს იწვევს.
• ამავე დროს RNA-ში ჩართვით mRNA-ის სინთეზს არღვევს და ცილების სინთეზზე მოქმედებს.

ეს ორმაგი მექანიზმი განსაკუთრებით სწრაფად გაყოფად უჯრედებში გამოხატულ ციტოტოქსიკურობას ქმნის.

ცეტუქსიმაბი (Cetuximab) ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორთან (EGFR) შემაკავშირებელი რეკომბინანტული, ქიმერული (ადამიანისა და მაიმუნის წარმოშობის) მონოკლონური ანტისხეულია. EGFR მემბრანული რეცეპტორია ტიროზინკინაზური აქტივობით და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს უჯრედის ზრდაში, პროლიფერაციაში, ანგიოგენეზსა და მეტასტაზირებაში. ცეტუქსიმაბი EGFR-ის ლიგანდის შეკავშირების უბანს უერთდება, რეცეპტორის გააქტიურებას ბლოკავს და ქვემოთ მდებარე MAPK, PI3K/AKT და JAK/STAT სასიგნალო გზებს თრგუნავს. ასე მცირდება სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაცია, ანგიოგენეზი და მეტასტაზური პოტენციალი. ასევე აძლიერებს აპოპტოზს. ეფექტიანი აღმოჩნდა EGFR-ის მაღალი ექსპრესიის მქონე თავისა და კისრის სიმსივნეებში.

ამ სამი საშუალების ერთობლივი გამოყენებისას კარბოპლატინი და 5-FU უშუალოდ DNA-ისა და RNA-ის სინთეზს არღვევს და უჯრედის სიკვდილს ააქტიურებს, ცეტუქსიმაბი კი უჯრედგარეთა დონეზე სიგნალის გადაცემას წყვეტს და სიმსივნის ზრდასა და გავრცელებას აჩერებს. კომბინაცია სინერგიული მოქმედებით მკურნალობაზე პასუხს ზრდის.

მკურნალობის მიზანი

• სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციის დათრგუნვა: ცეტუქსიმაბით EGFR სასიგნალო გზების ინჰიბირება ამცირებს უჯრედების გამრავლებას, ანგიოგენეზსა და მეტასტაზურ შესაძლებლობას.
• DNA-ისა და RNA-ის სინთეზის დარღვევით უჯრედის სიკვდილის გამოწვევა: კარბოპლატინითა და 5-FU-ით DNA-ის ჯვარედინი კავშირებისა და თიმიდილატსინთაზას ინჰიბირების შედეგად აპოპტოზი (დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი) აქტიურდება.
• სიმსივნური დატვირთვის შემცირება (ციტორედუქცია): ციტოტოქსიკური საშუალებებით ადგილობრივი და სისტემური სიმსივნური მასა მცირდება და სიმპტომები მსუბუქდება.
• დაავადების სტაბილიზაცია და პროგრესირების გადავადება: კომბინირებული მკურნალობა ცალკეულ პრეპარატებთან შედარებით პასუხის უფრო მაღალ სიხშირესა და პროგრესირების გარეშე უფრო ხანგრძლივ გადარჩენას (PFS) უზრუნველყოფს.
• ცხოვრების ხარისხისა და ფუნქციური შესაძლებლობების შენარჩუნება: სიმსივნის კონტროლის მიზანია განსაკუთრებით მეტყველებისა და ყლაპვის მსგავსი ფუნქციების დაზიანების თავიდან აცილება.
• ალტერნატივა მკურნალობისთვის შეუფერებელ პაციენტებში: უფრო ასატან ქიმიოთერაპიულ ვარიანტს სთავაზობს ცისპლატინის უკუჩვენების, შეზღუდული თირკმლის ფუნქციის ან ხანდაზმული ასაკის მქონე პაციენტებს.

მკურნალობის ჩვენება

დიაგნოზი:

• თავისა და კისრის მორეციდივე ან მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა
• განსაკუთრებით პირის ღრუს, ოროფარინქსის, ჰიპოფარინქსისა და ხორხის პირველადი სიმსივნეები

მანამდე რადიოთერაპიით ან ოპერაციით ნამკურნალევი პაციენტები:

• პაციენტები, რომლებსაც განკურნებითი ოპერაციისა და/ან რადიოთერაპიის მიუხედავად ადგილობრივი ან შორეული რეციდივი განუვითარდათ
• ამ პაციენტებში სისტემურ მკურნალობად გამოიყენება.

მანამდე ცეტუქსიმაბი არ უნდა ჰქონდეთ მიღებული:

• რეკომენდებულია, თუ ამ პროტოკოლში ცეტუქსიმაბი პირველად დაინიშნება.
• ალტერნატივად შეიძლება პემბროლიზუმაბის მონოთერაპიის შემდეგ პროგრესირების მქონე პაციენტებშიც გამოიყენებოდეს.

ცისპლატინის უკუჩვენების მქონე პაციენტები:

• კარბოპლატინი სასურველია თირკმლის უკმარისობის, ხანდაზმულობის, სმენის დაქვეითების, გულის დისფუნქციისა და მსგავსი მიზეზების გამო ცისპლატინის ვერ მიმღებ პაციენტებში.
• EXTREME კვლევის შემდეგ ამ ჯგუფისთვის სტანდარტული ალტერნატივა გახდა.

ფუნქციური მდგომარეობა:

• ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) ფუნქციური სტატუსის ქულის 0–1 მქონე პაციენტები
• ანუ კარგი ფიზიკური აქტივობითა და ყოველდღიური ცხოვრების გაგრძელების უნარით

EGFR-ის ექსპრესიის მქონე სიმსივნეები:

• ცეტუქსიმაბი EGFR-ის ექსპრესიის მქონე სიმსივნეებში მოქმედებს (მიუხედავად იმისა, რომ რუტინული ტესტი საჭირო არ არის, მაღალი ექსპრესია უკეთეს პასუხთან არის დაკავშირებული)

ძირითადად კარბოპლატინი + 5-FU + ცეტუქსიმაბის რეჟიმი შემდეგ მდგომარეობაშია ნაჩვენები:

„პირველი ხაზის მკურნალობად რეკომენდებულია ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ცეტუქსიმაბი ადრე არ მიუღიათ, ცისპლატინს ვერ იღებენ, WHO PS 0–1 აქვთ და სიმსივნე EGFR-ს გამოხატავს.“

მდგომარეობები, როდესაც მკურნალობა შესაფერისი არ არის

ცუდი ფუნქციური მდგომარეობა (WHO PS ≥ 2)

• რეკომენდებული არ არის ფიზიკური აქტივობის მძიმე შეზღუდვის, საწოლზე დამოკიდებულების ან თვითმოვლის სირთულის მქონე პაციენტებში.
• მათში ტოქსიკურობის ამტანობა დაბალია და მკურნალობის სარგებელი შეზღუდულია.

ადრე ცეტუქსიმაბით ნამკურნალევი პაციენტები

• ცეტუქსიმაბისადმი განვითარებული რეზისტენტობის ან წარსულში მძიმე რეაქციის შემთხვევაში განმეორებითი მკურნალობა რეკომენდებული არ არის.

პაციენტები, რომლებსაც ცისპლატინი შეიძლება და შეეფერებათ

• ეს პროტოკოლი ძირითადად ცისპლატინის უკუჩვენების მქონე პაციენტებისთვისაა. თუ ცისპლატინის გამოყენება შესაძლებელია, უშუალოდ EXTREME პროტოკოლია სასურველი.

თირკმლის მძიმე უკმარისობა (CrCl < 20 mL/min)

• თუ კარბოპლატინის დოზის უსაფრთხოდ გამოთვლა ვერ ხერხდება, 5-FU-ის კლირენსი მცირდება; მძიმე ტოქსიკურობის რისკია.

ღვიძლის მძიმე უკმარისობა

• AST/ALT > 3.5 x ULN და/ან ტუტე ფოსფატაზა > 6 x ULN მაჩვენებლებისას 5-FU-ის მეტაბოლიზმი ირღვევა და ტოქსიკურობა იზრდება.
• ბილირუბინის > 3 mg/dL შემთხვევაში ცეტუქსიმაბისა და კარბოპლატინის გამოყენებაც სიფრთხილეს მოითხოვს.

დიჰიდროპირიმიდინდეჰიდროგენაზის (DPD) დეფიციტი

• თუ 5-FU-ის მეტაბოლიზმში მონაწილე DPD ფერმენტის გენეტიკური დეფიციტია (DPYD მუტაცია), მძიმე და ფატალური ტოქსიკურობის რისკი არსებობს.
• ასეთ პაციენტებში 5-FU არ უნდა გამოიყენებოდეს.

მძიმე ალერგიის ან ანაფილაქსიური რეაქციის ანამნეზი (განსაკუთრებით ცეტუქსიმაბზე)

• ცეტუქსიმაბზე წარსულში ≥3 ხარისხის საინფუზიო რეაქციის შემთხვევაში განმეორებითი გამოყენება უკუნაჩვენებია.
• საჭიროა რეანიმაციული აღჭურვილობა; ალერგიის მაღალი რისკისას მკურნალობას უნდა მოერიდონ.

აქტიური ინფექცია ან არაკონტროლირებული თანმხლები დაავადება

• ფებრილური ნეიტროპენიის, სეფსისის, აქტიური პნევმონიის ან არაკონტროლირებული გულის დაავადების მსგავსი მდგომარეობებისას მკურნალობამ მძიმე გართულებები შეიძლება გამოიწვიოს.
• სტაბილიზაციამდე ქიმიოთერაპია არ უნდა დაიწყოს.

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება ან ფილტვის ფიბროზი

• ცეტუქსიმაბმა იშვიათად შეიძლება ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება გამოიწვიოს და არსებული ფილტვის პათოლოგია გაამწვავოს.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

• კარბოპლატინიც, 5-FU-ც და ცეტუქსიმაბიც ფეტოტოქსიკური და ტერატოგენულია.
• მეძუძურ დედებში მკურნალობა უკუნაჩვენებია.

SGK-ის ანაზღაურების სტატუსი

კარბოპლატინი და 5-FU:

• ეს ორი ქიმიოთერაპიული საშუალება ზოგადად SGK-ის ფარგლებში ანაზღაურდება.
• ჩვენებასთან შესაბამისობისა და ელექტრონული რეცეპტის დამტკიცების შემთხვევაში შეიძლება დაინიშნოს.

ცეტუქსიმაბი (Erbitux):

• SGK ცეტუქსიმაბს მხოლოდ შემდეგი სპეციალური კრიტერიუმების დაკმაყოფილებისას ანაზღაურებს:
• თავისა და კისრის ადგილობრივად გავრცელებული, მორეციდივე ან მეტასტაზური ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა
• უნდა ჩატარდეს ან რადიოთერაპიასთან ერთდროულად,
• ან ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში (კარბოპლატინი + 5-FU)
• ცეტუქსიმაბი ადრე არ უნდა ჰქონდეთ მიღებული
• სიმსივნეში ჰისტოპათოლოგიურად EGFR-ის ექსპრესია (SGK-ის ანაზღაურების პირობებში ეს მოთხოვნა მკაფიო არ არის, თუმცა ზოგიერთ საავადმყოფოს ტესტის მოთხოვნა შეუძლია)
• WHO ფუნქციური სტატუსი 0–1
• საჭიროა დაწესებულების მიერ დამტკიცებული სამედიცინო კომისიის დასკვნა.
• დასკვნას ხელს უნდა აწერდეს ონკოლოგი, შინაგანი მედიცინის სპეციალისტი და რადიოლოგი/ქირურგი
• ICD-10 კოდი: C00–C14 (პირის ღრუ, ხახა, ხორხი და სხვ.)
• დასკვნაში მკურნალობის პროტოკოლი და დოზა უნდა მიეთითოს.

დოზირების ინტერვალი

ეს პროტოკოლი 21-დღიან ციკლებად იგეგმება და სულ მაქსიმუმ 6 კურსი ტარდება. პირველ დღეს იწყება ცეტუქსიმაბის დატვირთვის დოზა, კარბოპლატინის ერთჯერადი დოზა და 5-FU-ის უწყვეტი ინფუზია. შემდგომ დღეებში მხოლოდ 5-FU გრძელდება. პასუხის მქონე პაციენტებში 6 კურსის შემდეგ ცეტუქსიმაბის შემანარჩუნებელი მკურნალობა ყოველ ორ კვირაში გრძელდება.

მკურნალობის დაწყებამდე საინფუზიო და ცეტუქსიმაბთან დაკავშირებული ალერგიული რეაქციების თავიდან ასაცილებლად რეკომენდებული პრემედიკაცია მიღებამდე დაახლოებით 30 წუთით ადრე ტარდება. იგი მოიცავს:

• ქლორფენირამინი 10 mg IV (ანტიჰისტამინური საშუალება)
• დექსამეტაზონი 8 mg IV (სტეროიდი)
• რანიტიდინი 150 mg PO/PEG (H2 რეცეპტორის ანტაგონისტი)
• პარაცეტამოლი 1000 mg PO/PEG (სიცხის დამწევი და ტკივილგამაყუჩებელი)

დღე 1 (მკურნალობის დაწყება):

ცეტუქსიმაბი (დატვირთვის დოზა):

• დოზა: 400 mg/m²
• მიღების ხანგრძლივობა: IV ინფუზია 120 წუთში
• ინფუზიის მაქსიმალური სიჩქარე: 5 mg/min
• პაციენტები ინფუზიისას და შემდეგ 1 საათის განმავლობაში დაკვირვების ქვეშ რჩება (ფასდება ტემპერატურა, წნევა, პულსი და სუნთქვა)

კარბოპლატინი:

• დოზა: AUC 5, გამოითვლება Calvert-ის ფორმულით
• ფორმულა: დოზა (mg) = AUC × (GFR + 25)
• მიღება: IV ინფუზია 30–60 წუთში, 5%-იან დექსტროზაში 250–500 mL ხსნარის სახით
• მიღება ცეტუქსიმაბის ინფუზიის დასრულებიდან სულ მცირე 1 საათის შემდეგ უნდა დაიწყოს.

5-ფტორურაცილი (5-FU):

• დოზა: 1000 mg/m²/დღე, უწყვეტი IV ინფუზია
• ხანგრძლივობა: 96 საათი (4 დღე), საინფუზიო ტუმბოთი შეუწყვეტლად.
• ალტერნატივად შეიძლება ყოველდღე 22-საათიანი ინფუზია 1000 mL 0.9% NaCl-ში.

დღეები 2–4:

• 5-FU-ის უწყვეტი IV ინფუზია გრძელდება.
• ყოველდღიურად ხელახალი დაწყება საჭირო არ არის; საინფუზიო ტუმბო ერთჯერადად ივსება.

დღეები 8 და 15 (ხოლო შემდგომ ციკლებში — 1, 8, 15):

ტარდება ცეტუქსიმაბის შემანარჩუნებელი დოზა:

• დოზა: 250 mg/m²
• მიღების ხანგრძლივობა: IV ინფუზია 60 წუთში
• ინფუზიის მაქსიმალური სიჩქარე: 10 mg/min

ალტერნატივად შემანარჩუნებელ მკურნალობაში ცეტუქსიმაბი შეიძლება ყოველ ორ კვირაში 500 mg/m² დოზითაც დაინიშნოს (რეგისტრაციის ფარგლებს გარეთ, თუმცა ზოგიერთი ცენტრი მას ამჯობინებს).

მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას მოითხოვს

მძიმე საინფუზიო რეაქციები (ცეტუქსიმაბთან დაკავშირებული)

• რადგან ცეტუქსიმაბი EGFR-ის წინააღმდეგ მიმართული მონოკლონური ანტისხეულია, მას ანაფილაქსიური და ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომის მსგავსი საინფუზიო რეაქციების გამოწვევა შეუძლია.
• რეაქციები ჩვეულებრივ პირველი ინფუზიის დროს ვლინდება.
• რეანიმაციული აღჭურვილობა მზად უნდა იყოს; ინფუზიამდე ანტიჰისტამინური საშუალებით, სტეროიდითა და პარაცეტამოლით პრემედიკაცია აუცილებელია.
• ≥3 ხარისხის საინფუზიო რეაქციის განვითარებისას ცეტუქსიმაბი საბოლოოდ უნდა შეწყდეს.

დიჰიდროპირიმიდინდეჰიდროგენაზის (DPD) დეფიციტი

• 5-FU DPD ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ამ ფერმენტის გენეტიკური დეფიციტის მქონე პაციენტებში ფატალური ტოქსიკურობა შეიძლება განვითარდეს (მძიმე ნეიტროპენია, მუკოზიტი, დიარეა).
• რეკომენდებულია DPYD გენის მუტაციის ტესტირება.
• დეფიციტის გამოვლენისას 5-FU არ უნდა დაინიშნოს ან დოზა მკვეთრად უნდა შემცირდეს.

ჰიპომაგნიემია და ელექტროლიტური დარღვევები

• ცეტუქსიმაბმა თირკმლის მილაკებიდან მაგნიუმის დაკარგვა შეიძლება გამოიწვიოს.
• შრატის მაგნიუმი, კალიუმი და კალციუმი რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს; Mg < 0.6 mmol/L შემთხვევაში საჭიროა IV მაგნიუმის სულფატით ჩანაცვლება.
• ხანგრძლივი გამოყენებისას პერორალური დანამატიც შეიძლება გახდეს საჭირო.

პირის ღრუსა და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკური მოვლენები

• ხშირია 5-FU-თან დაკავშირებული სტომატიტი, მუკოზიტი და დიარეა.
• ≥2 ხარისხის მუკოზიტის ან დიარეისას 5-FU უნდა შეჩერდეს და დოზის შემცირება დაიგეგმოს.
• მკურნალობა უნდა გადაიდოს, სანამ ტოქსიკურობა 1 ხარისხამდე ან უფრო დაბლა არ შემცირდება.
• მზად უნდა იყოს პირის ღრუს მოვლის პროტოკოლები და ლოპერამიდის მსგავსი დამხმარე მკურნალობა.

კანის ტოქსიკურობა (ცეტუქსიმაბთან დაკავშირებული აკნესმაგვარი გამონაყარი)

• EGFR-ის ინჰიბირების გამო სახეზე, ტანზე ან თავის თმიან კანზე აკნესმაგვარი გამონაყარი შეიძლება განვითარდეს.
• რეკომენდებულია დოქსიციკლინით (100 mg/დღე) პროფილაქტიკა. ≥2 ხარისხის რეაქციისას მკურნალობა შეიძლება შეჩერდეს და დოზის შემცირება დაიგეგმოს.
• რეკომენდებულია მზისგან დაცვა (ფოტომგრძნობელობის რისკი).

მიელოსუპრესიის რისკი (განსაკუთრებით კარბოპლატინი და 5-FU)

• შეიძლება განვითარდეს ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ანემია.
• ნეიტროფილების < 1.5 x 10⁹/L ან თრომბოციტების < 100 x 10⁹/L შემთხვევაში მკურნალობა უნდა გადაიდოს.
• განმეორებითი ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობისას კარბოპლატინის დოზა AUC 4-მდე მცირდება, 5-FU კი 80% დოზით გრძელდება.

კარდიოტოქსიკურობა (5-FU-თან დაკავშირებული)

• 5-FU-მ იშვიათად შეიძლება კორონარული ვაზოსპაზმი, არითმია და იშემიური სინდრომები გამოიწვიოს.
• განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო კორონარული არტერიების დაავადების ანამნეზისას.
• გულმკერდის ტკივილის ან ეკგ-ის ცვლილებებისას 5-FU დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

ნეფროტოქსიკურობა და დოზის კორექცია (კარბოპლატინი)

• კარბოპლატინი თირკმლით გამოიყოფა. დაბალი GFR-ისას დოზა ფრთხილად უნდა გამოითვალოს, CrCl < 20 mL/min შემთხვევაში კი არ უნდა დაინიშნოს.
• მკურნალობის განმავლობაში თირკმლის ფუნქცია რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.

მძიმე თანმხლები დაავადება ან სისუსტე

• ხანდაზმულობის, დაბალი ფუნქციური სტატუსის (≥ WHO PS 2), მალნუტრიციისა და პოლიფარმაციის მსგავსი მდგომარეობებისას კომბინაციას ჭარბი ტოქსიკურობის რისკი ახლავს.
• ასეთ პაციენტებში სასურველია ერთი პრეპარატით იმუნოთერაპია ან დამხმარე მოვლა.

პრეპარატისთვის სპეციფიკური ურთიერთქმედებები

• 5-FU-ის ფოლიუმის მჟავასთან/ფოლინის მჟავასთან ერთობლივი გამოყენება ტოქსიკურობას ზრდის.
• კარბოპლატინი + ამინოგლიკოზიდების ან შარდმდენების ერთობლივი გამოყენებისას ნეფროტოქსიკურობისა და ოტოტოქსიკურობის რისკი იზრდება.
• კარბოპლატინმა ფენიტოინის შეწოვა შეიძლება შეამციროს (კრუნჩხვის საწინააღმდეგო ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს).

გვერდითი მოვლენები

ქვემოთ მოცემულია კლინიკურ კვლევებში კარბოპლატინი + ფტორურაცილი + ცეტუქსიმაბის კომბინაციით ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი მოვლენები. ეს პროცენტები მხოლოდ მძიმე ან სიცოცხლისთვის საშიში გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების წილს ასახავს:

• სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება (ლეიკოპენია): 22%
• სისხლის წითელი უჯრედების შემცირება (ანემია): 13%
• თრომბოციტების დაბალი რაოდენობა (თრომბოციტოპენია): 11%
• კანის რეაქცია: 9%
• კალიუმის დაბალი დონე (ჰიპოკალიემია): 7%
• ღებინება: 5%
• დაღლილობა ან სისუსტე: 5%
• მადის დაკარგვა: 5%
• მაგნიუმის დაბალი დონე (ჰიპომაგნიემია): 5%
• ნეიტროპენიული ცხელება: 5%
• ქოშინი (დისპნოე): 4%
• ფილტვის ანთება (პნევმონია): 4%
• კალციუმის დაბალი დონე (ჰიპოკალციემია): 4%
• გულის შეტევა (მიოკარდიუმის ინფარქტი): 3%
• გულის უკმარისობა: 2%