Карбоплатин, 5-FU и цетуксимаб при раке головы и шеи: схема лечения

Карбоплатин + 5-FU + цетуксимаб (Cetuximab) при раке головы и шеи — протокол системной терапии, особенно рецидивного или метастатического плоскоклеточного рака у пациентов, которым нельзя назначить цисплатин.

Карбоплатин — платиносодержащий химиопрепарат с алкилирующим действием. Ковалентно связываясь с гуаниновыми основаниями ДНК, он создаёт внутрицепочечные и межцепочечные сшивки. Они нарушают репликацию и транскрипцию ДНК, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G2-M и апоптоз (программируемую гибель). Карбоплатин особенно действует на быстро размножающиеся опухолевые клетки. По сравнению с цисплатином он менее нефротоксичен и эметогенен, но сильнее подавляет кроветворение.

5-фторурацил (5-FU) — химиотерапевтический антиметаболит, аналог пиримидина. В клетке превращается в активные метаболиты и действует двумя основными путями:

• 5-FU необратимо ингибирует тимидилатсинтазу (TS), препятствуя образованию тимидилата (dTMP), необходимого для синтеза ДНК. Это останавливает синтез ДНК и вызывает гибель клетки.
• Также встраивается в РНК, нарушая синтез мРНК и влияя на синтез белка.

Двойной механизм вызывает выраженную цитотоксичность, особенно в быстро делящихся клетках.

Цетуксимаб (Cetuximab) — рекомбинантное химерное моноклональное антитело человеко-обезьяньего происхождения, связывающее рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR — мембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, важный для роста и пролиферации клеток, ангиогенеза и метастазирования. Цетуксимаб связывает лиганд-связывающий участок EGFR, предотвращает активацию и ингибирует нижележащие пути MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT. Так подавляются пролиферация, ангиогенез и метастатический потенциал опухоли; также усиливается апоптоз. Эффективность показана при опухолях головы и шеи с высокой экспрессией EGFR.

При совместном применении карбоплатин и 5-FU прямо нарушают синтез ДНК и РНК и запускают гибель клеток, а цетуксимаб блокирует внеклеточную передачу сигнала, останавливая рост и распространение опухоли. Синергия комбинации повышает ответ на лечение.

Цель лечения

• Подавление пролиферации опухолевых клеток: цетуксимаб ингибирует пути EGFR, уменьшая размножение клеток, ангиогенез и способность к метастазированию.
• Гибель клеток через нарушение синтеза ДНК и РНК: карбоплатин и 5-FU обеспечивают сшивки ДНК и ингибирование тимидилатсинтазы, вызывая апоптоз.
• Уменьшение опухолевой массы (циторедукция): цитотоксические препараты уменьшают местную и системную опухолевую массу, облегчая симптомы.
• Стабилизация и отсрочка прогрессирования: комбинация даёт более высокую частоту ответов и длительную выживаемость без прогрессирования (PFS), чем отдельные препараты.
• Сохранение качества жизни и функций: контроль опухоли особенно направлен на предотвращение нарушений речи, глотания и других функций.
• Альтернатива для неподходящих пациентов: более переносимый вариант химиотерапии при противопоказаниях к цисплатину, нарушенной функции почек или пожилом возрасте.

Показания

Диагноз:

• рецидивный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи
• Особенно первичные опухоли полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани

После лучевой терапии или операции:

• местный или отдалённый рецидив несмотря на радикальную операцию и/или облучение
• В этих случаях применяется системная терапия.

Отсутствие предшествующего цетуксимаба:

• рекомендуется, если цетуксимаб по этому протоколу назначают впервые.
• Возможен и как альтернатива после прогрессирования на монотерапии пембролизумабом.

Противопоказания к цисплатину:

• карбоплатин предпочитают при невозможности цисплатина из-за почечной недостаточности, пожилого возраста, потери слуха, дисфункции сердца и других причин.
• После EXTREME он стал стандартной альтернативой для этой группы.

Функциональный статус:

• статус Всемирной организации здравоохранения (WHO) 0–1
• То есть хорошая физическая активность и способность к повседневной жизни

Опухоли с экспрессией EGFR:

• цетуксимаб эффективен при экспрессии EGFR (рутинный тест не нужен, но высокая экспрессия связана с лучшим ответом).

В целом карбоплатин + 5-FU + цетуксимаб показаны в следующей ситуации:

«Рекомендуются как первая линия при местнораспространённом или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи с экспрессией EGFR, без предшествующего цетуксимаба, при невозможности цисплатина и WHO PS 0–1».

Когда лечение не подходит

Плохой функциональный статус (WHO PS ≥ 2)

• Не рекомендуется при резко ограниченной активности, зависимости от постели или трудностях самообслуживания.
• Переносимость токсичности низкая, а польза ограничена.

Предшествующее лечение цетуксимабом

• При устойчивости к цетуксимабу или предшествующей тяжёлой реакции повторное лечение не рекомендуется.

Возможность и пригодность цисплатина

• Протокол прежде всего для противопоказаний к цисплатину. Когда его можно применять, непосредственно предпочитают EXTREME.

Тяжёлая почечная недостаточность (CrCl < 20 mL/мин)

• Если безопасно рассчитать карбоплатин нельзя, клиренс 5-FU снижается; есть риск тяжёлой токсичности.

Тяжёлая печёночная недостаточность

• При AST/ALT > 3,5 x ULN и/или щелочной фосфатазе > 6 x ULN метаболизм 5-FU нарушается, токсичность повышается.
• При билирубине > 3 mg/dL нужна осторожность и с цетуксимабом, и с карбоплатином.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

• Генетический дефицит участвующего в метаболизме 5-FU фермента DPD (мутация DPYD) создаёт риск тяжёлой и смертельной токсичности.
• Этим пациентам нельзя применять 5-FU.

Тяжёлая аллергия или анафилаксия в анамнезе (особенно на цетуксимаб)

• После предшествующей инфузионной реакции на цетуксимаб степени ≥ 3 повторное применение противопоказано.
• Нужно реанимационное оборудование; при высоком риске аллергии лечения следует избегать.

Активная инфекция или неконтролируемая сопутствующая болезнь

• При фебрильной нейтропении, сепсисе, активной пневмонии или неконтролируемой болезни сердца возможны серьёзные осложнения.
• До стабилизации химиотерапию начинать нельзя.

Интерстициальная болезнь лёгких или фиброз

• Цетуксимаб редко вызывает интерстициальную болезнь лёгких и может усугубить исходную лёгочную патологию.

Беременность и грудное вскармливание

• Карбоплатин, 5-FU и цетуксимаб фетотоксичны и тератогенны.
• Лечение при грудном вскармливании противопоказано.

Возмещение SGK

Карбоплатин и 5-FU:

• оба химиопрепарата обычно возмещаются SGK.
• Могут назначаться по показаниям с подтверждением электронного рецепта.

Цетуксимаб (Erbitux):

• SGK возмещает цетуксимаб только при следующих специальных условиях:
• Местнораспространённый, рецидивный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи
• Либо одновременно с лучевой терапией,
• Либо с химиотерапией (карбоплатин + 5-FU)
• Без предшествующего цетуксимаба
• Гистопатологическая экспрессия EGFR в опухоли (условие SGK не вполне чёткое, но некоторые больницы могут требовать тест)
• Функциональный статус WHO 0–1
• Нужно утверждённое учреждением заключение врачебной комиссии.
• Подписи онколога, терапевта и радиолога/хирурга
• Код ICD-10: C00–C14 (полость рта, глотка, гортань и др.)
• В заключении указывают протокол и дозу.

Интервалы дозирования

Протокол планируют циклами по 21 дню, максимум 6 курсов. В первый день начинают нагрузочную дозу цетуксимаба, однократный карбоплатин и непрерывную инфузию 5-FU. В следующие дни продолжают только 5-FU. При ответе после 6 курсов поддерживающий цетуксимаб продолжают каждые две недели.

До начала лечения примерно за 30 минут вводят рекомендованную премедикацию для профилактики инфузионных и аллергических реакций на цетуксимаб:

• Хлорфенирамин 10 mg IV (антигистаминный)
• Дексаметазон 8 mg IV (стероид)
• Ранитидин 150 mg PO/PEG (антагонист H2-рецепторов)
• Парацетамол 1000 mg PO/PEG (жаропонижающий и анальгетик)

День 1 (начало лечения):

Цетуксимаб (нагрузочная доза):

• Доза: 400 mg/m²
• Продолжительность: IV инфузия за 120 минут
• Максимальная скорость: 5 mg/мин
• Наблюдение во время инфузии и 1 час после неё (температура, давление, пульс, дыхание)

Карбоплатин:

• Доза: AUC 5, расчёт по формуле Калверта
• Формула: доза (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Введение: IV инфузия в 250–500 mL раствора 5% декстрозы за 30–60 минут
• Начинать как минимум через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

5-фторурацил (5-FU):

• Доза: 1000 mg/m² в сутки, непрерывная IV инфузия
• Длительность: непрерывно 96 часов (4 дня) с инфузионной помпой.
• Альтернатива — ежедневная инфузия за 22 часа в 1000 mL 0,9% NaCl.

Дни 2–4:

• Продолжается непрерывная IV инфузия 5-FU.
• Ежедневного нового введения не нужно: помпу загружают однократно.

Дни 8 и 15 (в последующих циклах 1, 8, 15):

Поддерживающая доза цетуксимаба:

• Доза: 250 mg/m²
• Продолжительность: IV инфузия за 60 минут
• Максимальная скорость: 10 mg/мин

Альтернативно поддерживающий цетуксимаб можно вводить по 500 mg/m² каждые две недели (вне регистрации, но используется некоторыми центрами).

На что обратить внимание

Тяжёлые инфузионные реакции на цетуксимаб

• Как моноклональное антитело против EGFR цетуксимаб может вызывать анафилаксию и инфузионные реакции, сходные с синдромом высвобождения цитокинов.
• Обычно реакции возникают при первой инфузии.
• Нужно готовое реанимационное оборудование; обязательна премедикация антигистаминным, стероидом и парацетамолом.
• При инфузионной реакции степени ≥ 3 цетуксимаб окончательно отменяют.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

• 5-FU метаболизируется DPD. При генетическом дефиците возможна смертельная токсичность: тяжёлая нейтропения, мукозит, диарея.
• Рекомендуется тест на мутацию DPYD.
• При дефиците 5-FU не назначают или значительно снижают дозу.

Гипомагниемия и электролитные нарушения

• Цетуксимаб может вызывать потерю магния через почечные канальцы.
• Регулярно контролируют магний, калий и кальций; при Mg < 0,6 mmol/L проводят IV замещение сульфатом магния.
• При длительном применении могут понадобиться и пероральные добавки.

Токсичность полости рта и ЖКТ

• Стоматит, мукозит и диарея на 5-FU часты.
• При мукозите или диарее степени ≥ 2 5-FU приостанавливают и планируют снижение дозы.
• Лечение откладывают до снижения токсичности до степени 1 или ниже.
• Нужны готовые протоколы ухода за ртом и поддержка, например лоперамид.

Кожная токсичность (акнеподобная сыпь на цетуксимабе)

• Из-за ингибирования EGFR возможна акнеподобная сыпь на лице, туловище или волосистой части головы.
• Рекомендуется профилактика доксициклином (100 mg в сутки). При реакции степени ≥ 2 возможны перерыв и снижение дозы.
• Рекомендуется защита от солнца из-за риска фоточувствительности.

Риск миелосупрессии (особенно карбоплатин и 5-FU)

• Возможны нейтропения, тромбоцитопения и анемия.
• При нейтрофилах < 1,5 x 10⁹/L или тромбоцитах < 100 x 10⁹/L лечение откладывают.
• При повторной гематологической токсичности карбоплатин снижают до AUC 4, 5-FU продолжают в дозе 80%.

Кардиотоксичность 5-FU

• 5-FU редко вызывает коронарный спазм, аритмию, ишемические синдромы.
• Особая осторожность нужна при коронарной болезни в анамнезе.
• При боли в груди или изменениях ЭКГ 5-FU немедленно отменяют.

Нефротоксичность и коррекция карбоплатина

• Карбоплатин выводится почками. При сниженной GFR дозу рассчитывают тщательно; при CrCl < 20 mL/мин не вводят.
• Функцию почек регулярно контролируют.

Тяжёлые сопутствующие болезни или старческая астения

• При пожилом возрасте, низком статусе (≥ WHO PS 2), недостаточном питании, полипрагмазии комбинация несёт риск чрезмерной токсичности.
• В таких случаях предпочитают один иммунотерапевтический препарат или поддерживающую помощь.

Специфические взаимодействия

• Фолиевая/фолиновая кислота усиливает токсичность 5-FU.
• Карбоплатин с аминогликозидами или диуретиками повышает риск нефро- и ототоксичности.
• Карбоплатин может снижать всасывание фенитоина и противосудорожный эффект.

Побочные эффекты

Ниже наиболее частые побочные эффекты карбоплатина + фторурацила + цетуксимаба в клинических исследованиях. Проценты отражают только тяжёлые или угрожающие жизни явления:

• Низкие лейкоциты (лейкопения): 22%
• Низкие эритроциты (анемия): 13%
• Низкие тромбоциты (тромбоцитопения): 11%
• Кожная реакция: 9%
• Низкий калий (гипокалиемия): 7%
• Рвота: 5%
• Утомляемость или слабость: 5%
• Потеря аппетита: 5%
• Низкий магний (гипомагниемия): 5%
• Нейтропеническая лихорадка: 5%
• Одышка: 4%
• Пневмония: 4%
• Низкий кальций (гипокальциемия): 4%
• Инфаркт миокарда: 3%
• Сердечная недостаточность: 2%