Schema de tratament cu carboplatină, 5-FU și cetuximab în cancerul capului și gâtului

Schema carboplatină + 5-FU + cetuximab (Cetuximab) pentru cancerul capului și gâtului este un protocol de tratament sistemic utilizat la pacienții la care nu se poate administra cisplatină, în special pentru carcinomul scuamos recurent sau metastatic.

Carboplatina este un chimioterapic derivat de platină, cu acțiune alchilantă. Se leagă covalent de bazele de guanină din ADN, formând legături încrucișate intracatenare și intercatenare. Aceste legături perturbă replicarea și transcripția ADN, provocând oprirea ciclului celular în faza G2-M și apoptoză (moarte celulară programată). Carboplatina este eficientă mai ales împotriva celulelor tumorale cu proliferare rapidă. Este mai puțin nefrotoxică și emetogenă decât cisplatina, dar are efecte mielosupresoare mai pronunțate.

5-fluorouracilul (5-FU) este un agent chimioterapic antimetabolit, analog de pirimidină. În celulă se transformă în metaboliți activi și acționează prin două mecanisme principale:

• 5-FU inhibă ireversibil enzima timidilat-sintază (TS), împiedicând formarea timidilatului (dTMP) necesar sintezei ADN. Aceasta oprește sinteza ADN și provoacă moarte celulară.
• Totodată, încorporarea în ARN perturbă sinteza mRNA și influențează sinteza proteinelor.

Acest mecanism dublu produce citotoxicitate marcată, mai ales în celulele care se divid rapid.

Cetuximabul (Cetuximab) este un anticorp monoclonal recombinant, himeric (de origine umană–maimuță), care se leagă de receptorul factorului de creștere epidermală (EGFR). EGFR este un receptor membranar cu activitate tirozin-kinazică, important pentru creșterea și proliferarea celulară, angiogeneză și metastazare. Cetuximabul se leagă de regiunea de legare a ligandului EGFR, împiedică activarea receptorului și inhibă căile de semnalizare din aval MAPK, PI3K/AKT și JAK/STAT. Astfel, inhibă proliferarea celulelor tumorale, angiogeneza și potențialul metastatic. Are și un efect de creștere a apoptozei. A fost găsit eficient în tumorile capului și gâtului cu expresie EGFR mare.

Când cei trei agenți sunt utilizați împreună, carboplatina și 5-FU perturbă direct sinteza ADN și ARN și declanșează moartea celulară, iar cetuximabul întrerupe semnalizarea la nivel extracelular, oprind creșterea și răspândirea tumorii. Prin sinergie, combinația crește răspunsul terapeutic.

Scopul tratamentului

• Inhibarea proliferării celulelor tumorale: inhibarea căilor EGFR cu cetuximab reduce proliferarea celulară, angiogeneza și capacitatea metastatică.
• Declanșarea morții celulare prin perturbarea sintezei ADN și ARN: carboplatina și 5-FU produc legături încrucișate în ADN și inhibarea timidilat-sintazei, inducând apoptoza (moarte celulară programată).
• Reducerea încărcăturii tumorale (citoreducție): agenții citotoxici reduc masa tumorală locală și sistemică, ameliorând simptomele.
• Stabilizarea bolii și întârzierea progresiei: combinația oferă rate de răspuns mai mari și supraviețuire fără progresie (PFS) mai lungă decât agenții individuali.
• Păstrarea calității vieții și a capacității funcționale: controlul tumoral urmărește, mai ales, prevenirea afectării unor funcții precum vorbirea și înghițirea.
• O alternativă pentru pacienții neeligibili pentru tratament: oferă o opțiune chimioterapică mai tolerabilă la pacienți cu cisplatină contraindicată, funcție renală limitată sau vârstă înaintată.

Indicația tratamentului

Diagnostic:

• Carcinom scuamos recurent sau metastatic al capului și gâtului
• Mai ales tumori primare ale cavității bucale, orofaringelui, hipofaringelui sau laringelui

Pacienți cu radioterapie sau operație anterioară:

• Recidivă locală sau la distanță în ciuda operației curative și/sau radioterapiei
• Se utilizează ca tratament sistemic la acești pacienți.

Fără cetuximab anterior:

• Este recomandat dacă cetuximabul va fi administrat pentru prima dată în acest protocol.
• Poate fi utilizat și ca alternativă după progresie sub monoterapie cu pembrolizumab.

Pacienți cu contraindicație pentru cisplatină:

• Carboplatina este preferată când cisplatina nu poate fi administrată din motive precum insuficiență renală, vârstă înaintată, pierderea auzului sau disfuncție cardiacă.
• După studiul EXTREME, a devenit o alternativă standard pentru acest grup.

Stare funcțională:

• Pacienți cu scor de performanță al Organizației Mondiale a Sănătății (WHO) 0–1
• Adică activitate fizică bună și capacitate de desfășurare a vieții cotidiene

Tumori care exprimă EGFR:

• Cetuximabul este eficient în tumorile cu expresie EGFR (deși nu este necesară testarea de rutină, expresia mare se asociază cu răspuns mai bun)

În esență, schema carboplatină + 5-FU + cetuximab este indicată în următoarea situație:

„Este recomandată în prima linie la pacienți cu carcinom scuamos al capului și gâtului local avansat sau metastatic, cu expresie EGFR, WHO PS 0–1, fără cetuximab anterior și la care cisplatina nu poate fi utilizată.”

Situații nepotrivite pentru tratament

Stare funcțională slabă (WHO PS ≥ 2)

• Nu este recomandat la pacienți cu activitate fizică sever limitată, dependenți de pat sau cu dificultăți de autoîngrijire.
• La aceștia, toleranța la toxicitate este mică și beneficiul terapeutic limitat.

Pacienți tratați anterior cu cetuximab

• În caz de rezistență la cetuximab sau reacție severă anterioară, repetarea tratamentului nu este recomandată.

Pacienți la care cisplatina este posibilă și potrivită

• Protocolul este destinat în principal celor cu contraindicație pentru cisplatină. La pacienții care o pot primi, se preferă direct protocolul EXTREME.

Insuficiență renală severă (CrCl < 20 mL/min)

• Dacă doza de carboplatină nu poate fi calculată sigur, clearance-ul 5-FU scade; există risc de toxicitate severă.

Insuficiență hepatică severă

• La AST/ALT > 3.5 x ULN și/sau fosfatază alcalină > 6 x ULN, metabolismul 5-FU este perturbat. Toxicitatea crește.
• Dacă bilirubina > 3 mg/dL, este necesară atenție și pentru cetuximab și carboplatină.

Deficit de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD)

• Deficitul genetic al enzimei DPD implicate în metabolismul 5-FU (mutație DPYD) implică risc de toxicitate severă și fatală.
• La acești pacienți nu trebuie utilizat 5-FU.

Antecedente de alergie severă sau reacție anafilactică (mai ales la cetuximab)

• Reutilizarea cetuximabului este contraindicată după o reacție la perfuzie anterioară de grad ≥ 3.
• Echipamentul de resuscitare este necesar; tratamentul trebuie evitat dacă riscul alergic este mare.

Infecție activă sau comorbiditate necontrolată

• În situații precum neutropenie febrilă, sepsis, pneumonie activă sau boală cardiacă necontrolată, tratamentul poate duce la complicații grave.
• Chimioterapia nu trebuie începută înaintea stabilizării.

Boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară

• Cetuximabul poate provoca rar boală pulmonară interstițială și poate agrava patologia pulmonară existentă.

Sarcină și alăptare

• Carboplatina, 5-FU și cetuximabul sunt toate fetotoxice și teratogene.
• Tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează.

Situația rambursării SGK

Carboplatină și 5-FU:

• acești doi agenți chimioterapici sunt, în general, rambursați prin SGK.
• Pot fi prescriși cu respectarea indicației și aprobarea prescripției electronice.

Cetuximab (Erbitux):

• Cetuximabul este rambursat de SGK numai dacă sunt îndeplinite următoarele criterii specifice:
• Carcinom scuamos local avansat, recurent sau metastatic al capului și gâtului
• Administrare fie concomitent cu radioterapia,
• fie în combinație cu chimioterapia (carboplatină + 5-FU)
• Fără utilizare anterioară de cetuximab
• Tumoră cu expresie EGFR histopatologică (deși condiția nu este clară în criteriile de rambursare SGK, unele spitale pot solicita testarea)
• Pacienți cu stare funcțională WHO 0–1
• Este necesar un raport al comisiei medicale aprobat de instituție.
• Raportul trebuie semnat de un oncolog, un specialist în medicină internă și un radiolog/chirurg
• Cod ICD-10: C00–C14 (cavitate bucală, faringe, laringe etc.)
• Protocolul terapeutic și doza trebuie precizate în raport.

Interval de dozare

Protocolul este planificat în cicluri de 21 de zile, cu cel mult 6 cicluri în total. În prima zi se începe doza de încărcare de cetuximab, o doză unică de carboplatină și 5-FU în perfuzie continuă. În zilele următoare continuă numai 5-FU. La pacienții care răspund, după 6 cicluri, întreținerea cu cetuximab continuă la fiecare două săptămâni.

Înaintea tratamentului, pentru prevenirea reacțiilor la perfuzie și a evenimentelor alergice asociate cetuximabului, premedicațiile recomandate se administrează cu aproximativ 30 de minute înainte. Acestea sunt:

• Clorfeniramină 10 mg IV (antihistaminic)
• Dexametazonă 8 mg IV (steroid)
• Ranitidină 150 mg PO/PEG (antagonist al receptorului H2)
• Paracetamol 1000 mg PO/PEG (antipiretic și analgezic)

Ziua 1 (începerea tratamentului):

Cetuximab (doza de încărcare):

• Doză: 400 mg/m²
• Durata administrării: perfuzie IV în 120 de minute
• Viteză maximă a perfuziei: 5 mg/min
• Pacienții sunt supravegheați în timpul perfuziei și 1 oră după aceasta (se evaluează temperatura, tensiunea, pulsul, respirația)

Carboplatină:

• Doză: AUC 5, calculată cu formula Calvert
• Formulă: doză (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Administrare: perfuzie IV în 30–60 de minute, în 250–500 mL soluție de dextroză %5
• Administrarea trebuie începută la cel puțin 1 oră după finalizarea perfuziei cu cetuximab.

5-fluorouracil (5-FU):

• Doză: 1000 mg/m²/zi, perfuzie IV continuă
• Durată: 96 de ore (4 zile), administrare neîntreruptă prin pompă de perfuzie.
• Alternativ, poate fi preferată o perfuzie zilnică de 22 de ore în 1000 mL de NaCl %0.9.

Zilele 2–4:

• Continuă perfuzia IV de 5-FU.
• Nu este necesară o administrare nouă zilnică; pompa de perfuzie este încărcată o singură dată.

Zilele 8 și 15 (iar în ciclurile următoare, 1, 8, 15):

Se administrează doza de întreținere de cetuximab:

• Doză: 250 mg/m²
• Durata administrării: perfuzie IV în 60 de minute
• Viteză maximă a perfuziei: 10 mg/min

Alternativ, în întreținere, cetuximabul poate fi administrat și la fiecare două săptămâni în doză de 500 mg/m² (în afara autorizației, dar preferat în unele centre).

Situații care necesită atenție

Reacții severe la perfuzie (asociate cetuximabului)

• Fiind un anticorp monoclonal împotriva EGFR, cetuximabul poate provoca reacții anafilactice și reacții la perfuzie similare sindromului de eliberare de citokine.
• Reacțiile apar, de obicei, la prima perfuzie.
• Echipamentul de resuscitare trebuie pregătit, iar premedicația cu antihistaminic, steroid și paracetamol este obligatorie înaintea perfuziei.
• Dacă apare o reacție la perfuzie de grad ≥ 3, cetuximabul trebuie oprit definitiv.

Deficit de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD)

• 5-FU este metabolizat de enzima DPD. La pacienții cu deficit genetic al enzimei pot apărea toxicități fatale (neutropenie severă, mucozită, diaree).
• Se recomandă testarea pentru mutații ale genei DPYD.
• Dacă se identifică deficitul, 5-FU nu trebuie administrat sau doza trebuie redusă substanțial.

Hipomagneziemie și tulburări electrolitice

• Cetuximabul poate provoca pierdere de magneziu prin tubii renali.
• Magneziul, potasiul și calciul seric trebuie urmărite regulat; la Mg < 0.6 mmol/L este necesară substituție cu sulfat de magneziu IV.
• La utilizare de lungă durată poate fi necesară și suplimentarea orală.

Toxicități orale și gastrointestinale

• Stomatita, mucozita și diareea asociate 5-FU sunt frecvente.
• La mucozită sau diaree de grad ≥ 2, tratamentul cu 5-FU trebuie oprit și planificată reducerea dozei.
• Tratamentul trebuie amânat până când toxicitatea scade la gradul 1 sau mai jos.
• Protocoalele de îngrijire orală și tratamentele de susținere, precum loperamida, trebuie pregătite.

Toxicități cutanate (erupție acneiformă asociată cetuximabului)

• Inhibarea EGFR poate determina erupții acneiforme pe față, trunchi sau scalp.
• Se recomandă profilaxie cu doxiciclină (100 mg/zi). La reacție de grad ≥ 2, tratamentul poate fi întrerupt și se planifică reducerea dozei.
• Se recomandă protecție solară (risc de fotosensibilitate).

Risc de mielosupresie (mai ales carboplatină și 5-FU)

• Pot apărea neutropenie, trombocitopenie și anemie.
• La neutrofile < 1.5 x 10⁹/L sau trombocite < 100 x 10⁹/L, tratamentul trebuie amânat.
• Dacă toxicitatea hematologică se repetă, doza de carboplatină se reduce la AUC 4, iar 5-FU continuă la %80 din doză.

Cardiotoxicitate (asociată 5-FU)

• Deși rar, 5-FU poate provoca vasospasm coronarian, aritmii și sindroame ischemice.
• Este necesară atenție mai ales la pacienții cu antecedente de boală coronariană.
• La durere toracică sau modificări ECG, 5-FU trebuie oprit imediat.

Nefrotoxicitate și ajustarea dozei (carboplatină)

• Carboplatina este eliminată renal. La GFR scăzut, doza trebuie calculată atent; dacă CrCl < 20 mL/min, nu trebuie administrată.
• Funcția renală trebuie urmărită regulat pe durata tratamentului.

Comorbiditate severă sau fragilitate

• În situații precum vârstă înaintată, scor de performanță slab (≥ WHO PS 2), malnutriție și polimedicație, combinația implică risc de toxicitate excesivă.
• La acești pacienți trebuie preferată imunoterapia cu un singur agent sau îngrijirea de susținere.

Interacțiuni specifice medicamentelor

• Asocierea 5-FU cu acid folic/folinic crește toxicitatea.
• Carboplatina + aminoglicozide sau diuretice cresc riscul de nefrotoxicitate și ototoxicitate.
• Carboplatina poate reduce absorbția fenitoinei (eficacitatea anticonvulsivantă poate scădea).

Reacții adverse

Mai jos sunt cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice pentru carboplatină + fluorouracil + cetuximab. Procentele reflectă numai proporțiile pacienților care au avut reacții adverse severe sau amenințătoare de viață:

• Leucocite scăzute (leucopenie): %22
• Globule roșii scăzute (anemie): %13
• Număr scăzut de trombocite (trombocitopenie): %11
• Reacție cutanată: %9
• Potasiu scăzut (hipokaliemie): %7
• Vărsături: %5
• Oboseală sau astenie: %5
• Scăderea apetitului: %5
• Magneziu scăzut (hipomagneziemie): %5
• Febră neutropenică: %5
• Dificultăți de respirație (dispnee): %4
• Pneumonie: %4
• Calciu scăzut (hipocalcemie): %4
• Infarct miocardic: %3
• Insuficiență cardiacă: %2