Baş-Boyun Xərçəngində Karboplatin, 5-FU və Setuksimab Müalicə Rejimi

Baş-boyun xərçəngində Karboplatin + 5-FU + Setuksimab (Cetuximab) müalicə rejimi xüsusilə residiv və ya metastatik yastıhüceyrəli karsinomanın müalicəsində sisplatin istifadə oluna bilməyən pasiyentlərə tətbiq edilən sistemik müalicə protokoludur.

Karboplatin, alkilləşdirici preparat olan platin törəməli kimyaterapiya dərmanıdır. DNA-dakı quanin əsaslarına kovalent bağlanaraq DNA çarpaz əlaqələri (zəncirdaxili və zəncirlərarası çarpaz bağlanma) yaradır. Bu əlaqələr DNA replikasiyası və transkripsiyasını pozaraq hüceyrə dövrünün G2-M mərhələsində dayanmasına və apoptoza (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) səbəb olur. Karboplatin xüsusilə sürətlə çoxalan şiş hüceyrələrinə təsirlidir. Sisplatindən daha az nefrotoksik və qusdurucudur, lakin mielosupressiv təsirləri daha aydındır.

5-Fluorourasil (5-FU), antimetabolit kimyaterapiya preparatı və pirimidin analoqudur. Hüceyrədə aktiv metabolitlərinə çevrilərək iki əsas mexanizmlə təsir edir:

• 5-FU timidilat sintaza (TS) fermentini geridönməz inhibə edərək DNA sintezi üçün zəruri timidilatın (dTMP) yaranmasını əngəlləyir. Bu, DNA sintezinin dayanmasına və hüceyrə ölümünə gətirir.
• Eyni zamanda RNA-ya daxil olaraq mRNA sintezini pozur və zülal sintezinə təsir edir.

Bu ikili mexanizm xüsusilə sürətlə bölünən hüceyrələrdə aydın sitotoksiklik yaradır.

Setuksimab (Cetuximab), epidermal böyümə faktoru reseptoruna (EGFR) bağlanan rekombinant, ximerik (insan-meymun mənşəli) monoklonal anticisimdir. EGFR hüceyrə böyüməsi, proliferasiya, angiogenez və metastazda mühüm rol oynayan tirozin kinaza aktivlikli membran reseptorudur. Setuksimab EGFR-nin liqand bağlanma sahəsinə birləşərək reseptorun aktivləşməsini əngəlləyir və aşağı istiqamətdə MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT siqnal yollarını inhibə edir. Beləliklə, şiş hüceyrəsinin proliferasiyası, angiogenez və metastatik potensialı basqılanır. Apoptozu artırıcı təsiri də var. EGFR ekspressiyası yüksək baş-boyun şişlərində təsirli olub.

Bu üç preparat birlikdə istifadə olunanda karboplatin və 5-FU birbaşa DNA və RNA sintezini pozub hüceyrə ölümünü başladır, cetuximab isə hüceyrədənkənar səviyyədə siqnal ötürülməsini kəsərək şişin böyüməsini və yayılmasını dayandırır. Kombinasiya sinerjili təsirlə müalicəyə cavabı artırır.

Müalicənin Məqsədi

• Şiş Hüceyrələrinin Proliferasiyasının Basqılanması: Cetuximab ilə EGFR siqnal yolları inhibə edilərək hüceyrə çoxalması, angiogenez və metastatik imkan azalır.
• DNA və RNA Sintezinin Pozulması ilə Hüceyrə Ölümünün Başladılması: Karboplatin və 5-FU vasitəsilə DNA çarpaz əlaqələri və timidilat sintaza inhibisiyası yaradılaraq apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) başladılır.
• Şiş Yükünün Azaldılması (Sitoreduksiya): Sitotoksik preparatlarla yerli və sistemik şiş kütləsi kiçildilərək simptomatik rahatlama təmin edilir.
• Xəstəliyin Stabilləşdirilməsi və Proqressiyanın Gecikdirilməsi: Kombinə müalicə tək preparatlardan daha yüksək cavab faizi və daha uzun proqressiyasız sağqalım (PFS) verir.
• Həyat Keyfiyyəti və Funksional İmkanların Qorunması: Xüsusilə danışma və udma kimi funksiyaların pozulmasının qarşısını almaq üçün şişə nəzarət hədəflənir.
• Müalicəyə Uyğun Olmayan Pasiyentlərə Alternativ Təmin Edilməsi: Sisplatinin əks-göstəriş olduğu, böyrək funksiyaları məhdud və ya yaşlı pasiyentlər üçün daha yaxşı dözülən kimyaterapiya seçimi verir.

Müalicə Göstərişi

Diaqnoz:

• Residiv və ya metastatik baş-boyun nahiyəsi yastıhüceyrəli karsinoması diaqnozu
• Xüsusilə ağız boşluğu, ağız-udlaq, aşağı udlaq və ya qırtlağın ilkin şişləri

Əvvəllər Radioterapiya və ya Cərrahiyyə Keçirmiş Pasiyentlər:

• Sağaldıcı cərrahiyyə və/və ya radioterapiyaya baxmayaraq yerli və ya uzaq residiv yaranan pasiyentlər
• Bu pasiyentlərdə sistemik müalicə kimi tətbiq edilir.

Əvvəllər Cetuximab İstifadə Etməmiş Olmaq:

• Cetuximab bu protokolda ilk dəfə veriləcəksə, tövsiyə edilir.
• Pembrolizumab monoterapiyasından sonra proqressiya edən pasiyentlərdə də alternativ kimi istifadə oluna bilər.

Sisplatinə Əks-göstərişi Olan Pasiyentlər:

• Böyrək çatışmazlığı, yaşlılıq, eşitmə itkisi, ürək disfunksiyası kimi səbəblərlə sisplatin ala bilməyən pasiyentlərdə karboplatin seçilir.
• EXTREME tədqiqatından sonra bu qrup üçün standart alternativə çevrilib.

Funksional Vəziyyət:

• Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının (WHO) funksional vəziyyət balı 0–1 olan pasiyentlər
• Yəni fiziki fəaliyyəti yaxşı, gündəlik həyatını davam etdirə bilən pasiyentlər

EGFR Ekspressiya Edən Şişlər:

• Cetuximab EGFR ekspressiyası olan şişlərdə təsirlidir (rutin test lazım olmasa da, yüksək ekspressiya daha yaxşı cavabla əlaqəlidir)

Əsasən Karboplatin + 5-FU + Cetuximab rejimi bu vəziyyətdə göstərilir:

"Əvvəllər cetuximab verilməmiş, sisplatin istifadə edilə bilməyən, WHO PS 0–1 olan, EGFR ekspressiyası olan, yerli irəliləmiş və ya metastatik baş-boyun yastıhüceyrəli xərçəng pasiyentlərində birinci xətt müalicə kimi tövsiyə edilir."

Müalicəyə Uyğun Olmayan Hallar

Zəif Funksional Vəziyyət (WHO PS ≥ 2)

• Fiziki fəaliyyəti ciddi məhdud, yatağa bağlı və ya özünə qulluqda çətinlik çəkən pasiyentlərdə tövsiyə edilmir.
• Bu pasiyentlərdə toksikliyə dözümlülük aşağı, müalicə faydası məhduddur.

Əvvəllər Cetuximab Müalicəsi Almış Pasiyentlər

• Cetuximaba davamlılıq və ya əvvəllər ciddi reaksiya varsa, bu müalicə təkrar tövsiyə edilmir.

Sisplatin İstifadəsi Mümkün və Uyğun Olan Pasiyentlər

• Bu protokol əsasən sisplatinə əks-göstərişi olan pasiyentlər üçündür. Sisplatin verilə bilən pasiyentlərdə birbaşa EXTREME protokolu seçilir.

Ağır Böyrək Çatışmazlığı (CrCl < 20 mL/dəq)

• Karboplatin dozası təhlükəsiz hesablana bilmirsə, 5-FU klirensi azalır; ciddi toksiklik riski var.

Ağır Qaraciyər Çatışmazlığı

• AST/ALT > 3,5 x ULN və/və ya qələvi fosfataza > 6 x ULN olan pasiyentlərdə 5-FU metabolizmi pozulur. Toksiklik artır.
• Bilirubin > 3 mg/dL olduqda cetuximab və karboplatin üçün də ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Dihidropirimidin Dehidrogenaza (DPD) Çatışmazlığı

• 5-FU metabolizmində iştirak edən DPD fermentinin genetik çatışmazlığı (DPYD mutasiyası) varsa, ağır və ölümcül toksiklik riski mövcuddur.
• Bu pasiyentlərdə 5-FU istifadə edilməməlidir.

Ağır Allergiya və ya Anafilaktik Reaksiya Anamnezi (Xüsusilə Cetuximaba)

• Cetuximaba əvvəllər ≥3-cü dərəcəli infuziya reaksiyası olubsa, təkrar istifadə əks-göstərişdir.
• Reanimasiya avadanlığı lazımdır; allergiya riski yüksəkdirsə, müalicədən çəkinmək gərəkdir.

Aktiv İnfeksiya və ya Nəzarətsiz Yanaşı Xəstəlik

• Febril neytropeniya, sepsis, aktiv pnevmoniya və ya nəzarətsiz ürək xəstəliyi kimi hallarda müalicə ciddi fəsadlar yarada bilər.
• Vəziyyət sabitləşdirilmədən kimyaterapiyaya başlanmamalıdır.

İnterstisial Ağciyər Xəstəliyi və ya Ağciyər Fibrozu

• Cetuximab nadirən interstisial ağciyər xəstəliyi yarada, mövcud ağciyər patologiyasını ağırlaşdıra bilər.

Hamiləlik və Əmizdirmə

• Karboplatin, 5-FU və cetuximabın hər biri dölə toksik və teratogendir.
• Əmizdirən analarda müalicə əks-göstərişdir.

SGK tərəfindən Ödənişin Qarşılanması

Karboplatin və 5-FU:

• Bu iki kimyaterapiya preparatının ödənişi ümumilikdə SGK çərçivəsində qarşılanır.
• Göstərişə uyğunluq və elektron resept təsdiqi ilə yazıla bilər.

Cetuximab (Erbitux):

• Cetuximabın ödənişi SGK tərəfindən yalnız aşağıdakı xüsusi meyarlar ödəndikdə qarşılanır:
• Baş-boyun nahiyəsində yerli irəliləmiş, residiv və ya metastatik yastıhüceyrəli karsinoma
• Ya radioterapiya ilə eyni vaxtda,
• Ya da kimyaterapiya ilə kombinasiyada (karboplatin + 5-FU) tətbiq edilməlidir
• Əvvəllər Cetuximab istifadə olunmamalıdır
• Histopatoloji olaraq EGFR ekspressiyası olan şiş (SGK ödəniş şərtlərində bu tələb aydın olmasa da, bəzi xəstəxanalar test istəyə bilər)
• Funksional vəziyyəti WHO 0–1 olan pasiyentlər
• Qurum tərəfindən təsdiqli tibbi komissiya hesabatı lazımdır.
• Hesabat onkologiya, daxili xəstəliklər və radiologiya/cərrahiyyə mütəxəssisləri tərəfindən imzalanmalıdır
• ICD-10 kodu: C00–C14 (ağız boşluğu, udlaq, qırtlaq və s.)
• Müalicə protokolu və dozası hesabatda göstərilməlidir.

Doza Aralığı

Bu müalicə protokolu 21 günlük sikllərlə planlaşdırılır və ümumilikdə ən çox 6 kurs tətbiq edilir. İlk gün Setuksimab yükləmə dozası, Karboplatin tək doza və 5-FU fasiləsiz infuziya şəklində başlanır. Sonrakı günlərdə yalnız 5-FU davam edir. Cavab alınan pasiyentlərdə 6 kursdan sonra Setuksimab saxlayıcı müalicəsi iki həftədən bir davam etdirilir.

Müalicədən əvvəl infuziya reaksiyaları və Setuksimabla əlaqəli allergik hadisələrin qarşısını almaq üçün tövsiyə olunan premedikasiyalar tətbiqdən təxminən 30 dəqiqə əvvəl verilir. Bunlar:

• Xlorfeniramin 10 mg IV (antihistamin)
• Deksametazon 8 mg IV (steroid)
• Ranitidin 150 mg PO/PEG (H2 reseptor antaqonisti)
• Parasetamol 1000 mg PO/PEG (hərarətsalıcı və ağrıkəsici)

1-ci Gün (Müalicənin Başlanması):

Setuksimab (Yükləmə Dozası):

• Doza: 400 mg/m²
• Tətbiq müddəti: 120 dəqiqəlik IV infuziya
• Maksimum infuziya sürəti: 5 mg/dəq
• Pasiyentlər infuziya zamanı və sonra 1 saat müşahidə edilir (hərarət, arterial təzyiq, nəbz, tənəffüs qiymətləndirilir)

Karboplatin:

• Doza: AUC 5, Calvert düsturuna görə hesablanır
• Düstur: Doza (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Tətbiq: 5% dekstrozda 250–500 mL məhlulla, 30–60 dəqiqəlik IV infuziya
• Tətbiq Setuksimab infuziyası tamamlandıqdan ən az 1 saat sonra başlanmalıdır.

5-Fluorourasil (5-FU):

• Doza: 1000 mg/m²/gün, fasiləsiz IV infuziya
• Müddət: 96 saat (4 gün) boyunca infuziya pompası ilə fasiləsiz tətbiq edilir.
• Alternativ olaraq hər gün 22 saat davam edən, 1000 mL 0,9% NaCl daxilində infuziya da seçilə bilər.

Gün 2–4:

• 5-FU fasiləsiz IV infuziyası davam edir.
• Hər gün yeni tətbiq lazım deyil; infuziya pompası bir dəfəyə doldurulur.

Gün 8 və 15 (sonrakı sikllərdə 1, 8, 15):

Setuksimab saxlayıcı dozası tətbiq edilir:

• Doza: 250 mg/m²
• Tətbiq müddəti: 60 dəqiqəlik IV infuziya
• Maksimum infuziya sürəti: 10 mg/dəq

Alternativ olaraq saxlayıcı müalicədə Setuksimab iki həftədən bir 500 mg/m² dozada da verilə bilər (qeydiyyatdan kənar istifadəyə aiddir, lakin bəzi mərkəzlərdə seçilir).

Diqqət Yetirilməli Hallar

Ciddi İnfuziya Reaksiyaları (Cetuximabla əlaqəli)

• Setuksimab EGFR-yə qarşı monoklonal anticisim olduğuna görə anafilaktik və sitokin ifrazı sindromuna bənzər infuziya reaksiyaları yarada bilər.
• Reaksiyalar adətən ilk infuziyada baş verir.
• Reanimasiya avadanlığı hazır olmalı, infuziyadan əvvəl antihistamin, steroid və parasetamolla premedikasiya mütləq aparılmalıdır.
• ≥3-cü dərəcəli infuziya reaksiyası yaranarsa, Cetuximab qəti dayandırılmalıdır.

Dihidropirimidin Dehidrogenaza (DPD) Çatışmazlığı

• 5-FU DPD fermenti ilə metabolizə edilir. Bu fermentin genetik çatışmazlığı olan pasiyentlərdə ölümcül toksikliklər (ağır neytropeniya, mukozit, ishal) görülə bilər.
• DPYD gen mutasiyası üçün test tövsiyə edilir.
• Çatışmazlıq aşkarlanarsa, 5-FU verilməməli və ya dozası ciddi azaldılmalıdır.

Hipomaqnezemiya və Elektrolit Pozuntuları

• Cetuximab böyrək borucuqlarından maqnezium itkisinə səbəb ola bilər.
• Serum maqneziumu, kalium və kalsium müntəzəm izlənməli; Mg < 0,6 mmol/L olduqda IV maqnezium sulfatla əvəzetmə aparılmalıdır.
• Uzunmüddətli istifadədə ağızdan əlavə də lazım ola bilər.

Ağız və Mədə-Bağırsaq Toksiklikləri

• 5-FU ilə əlaqəli stomatit, mukozit və ishal tez-tez görülür.
• ≥2-ci dərəcəli mukozit və ya ishal yaranarsa, 5-FU müalicəsinə fasilə verilməli və dozanın azaldılması planlaşdırılmalıdır.
• Toksiklik 1-ci və ya daha aşağı dərəcəyə enənədək müalicə təxirə salınmalıdır.
• Ağıza qulluq protokolları və Loperamid kimi dəstəkləyici müalicələr hazır saxlanılmalıdır.

Dəri Toksiklikləri (Cetuximabla əlaqəli akneşəkilli səpgi)

• EGFR inhibisiyası ilə əlaqədar üzdə, bədəndə və ya başın tüklü dərisində akneşəkilli səpgilər yarana bilər.
• Doksisiklinlə (100 mg/gün) profilaktika tövsiyə edilir. Reaksiya ≥2-ci dərəcəlidirsə, müalicəyə fasilə verilə bilər, doza azalması planlaşdırılır.
• Günəş işığından qorunma tövsiyə edilir (fotohəssaslıq riski).

Mielosupressiya Riski (Xüsusilə Karboplatin və 5-FU)

• Neytropeniya, trombositopeniya və anemiya yarana bilər.
• Neytrofillər < 1,5 x 10⁹/L və ya trombositlər < 100 x 10⁹/L olduqda müalicə təxirə salınmalıdır.
• Hematoloji toksiklik təkrarlanırsa, Karboplatin dozası AUC 4-ə endirilir, 5-FU 80% dozada davam etdirilir.

Kardiotoksiklik (5-FU ilə əlaqəli)

• 5-FU nadir hallarda koronar vazospazm, aritmiya və işemik sindromlar yarada bilər.
• Xüsusilə koronar arteriya xəstəliyi anamnezi olan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Sinə ağrısı və ya EKQ dəyişikliyi yaranarsa, 5-FU dərhal dayandırılmalıdır.

Nefrotoksiklik və Dozanın Tənzimlənməsi (Karboplatin)

• Karboplatin böyrəklərlə xaric olunur. GFR aşağıdırsa, doza diqqətlə hesablanmalı, CrCl < 20 mL/dəq olduqda verilməməlidir.
• Müalicə boyunca böyrək funksiyaları müntəzəm izlənməlidir.

Ciddi Yanaşı Xəstəlik və ya Zəiflik

• Yaşlılıq, aşağı funksional vəziyyət balı (≥ WHO PS 2), qidalanma çatışmazlığı və çoxlu dərman istifadəsi varsa, bu kombinasiya həddən artıq toksiklik riski daşıyır.
• Belə pasiyentlərdə tək preparatlı immunoterapiya və ya dəstəkləyici yardım seçilməlidir.

Dərmana Xas Qarşılıqlı Təsirlər

• 5-FU ilə fol turşusu/folin turşusu birlikdə istifadə ediləndə toksiklik artır.
• Karboplatin + aminoqlikozidlər və ya diuretiklər birlikdə istifadə ediləndə nefrotoksiklik və ototoksiklik riski yüksəlir.
• Karboplatin fenitoinin sorulmasını azalda bilər (qıcolmaəleyhinə effektivlik azala bilər).

Yan Təsirlər

Klinik tədqiqatlarda karboplatin + fluorourasil + setuksimab kombinasiyası ilə ən çox bildirilən yan təsirlər aşağıda verilir. Bu faizlər yalnız ciddi və ya həyatı təhdid edən yan təsir yaşayan pasiyentlərin payını göstərir:

• Ağ qan hüceyrələrinin azalması (leykopeniya): 22%
• Qırmızı qan hüceyrələrinin azalması (anemiya): 13%
• Trombosit sayının azalması (trombositopeniya): 11%
• Dəri reaksiyası: 9%
• Aşağı kalium səviyyəsi (hipokalemiya): 7%
• Qusma: 5%
• Yorğunluq və ya halsızlıq: 5%
• İştaha itkisi: 5%
• Aşağı maqnezium səviyyəsi (hipomaqnezemiya): 5%
• Neytropenik hərarət: 5%
• Təngnəfəslik (dispnoe): 4%
• Sətəlcəm (pnevmoniya): 4%
• Aşağı kalsium səviyyəsi (hipokalsemiya): 4%
• Ürək tutması (miokard infarktı): 3%
• Ürək çatışmazlığı: 2%