Behandlungsschema mit Carboplatin, 5-FU und Cetuximab bei Kopf-Hals-Krebs

Das Behandlungsschema Carboplatin + 5-FU + Cetuximab bei Kopf-Hals-Krebs ist ein systemisches Therapieprotokoll, das insbesondere bei rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom eingesetzt wird, wenn Patienten kein Cisplatin erhalten können.

Carboplatin ist ein platinhaltiges Chemotherapeutikum mit alkylierender Wirkung. Es bindet kovalent an Guaninbasen der DNA und erzeugt DNA-Quervernetzungen innerhalb und zwischen den Strängen (Intrastrand- und Interstrand-Crosslinking). Diese Verbindungen stören DNA-Replikation und Transkription, führen zum Zellzyklusarrest in der G2-M-Phase und zur Apoptose (programmiertem Zelltod). Carboplatin wirkt besonders gegen schnell proliferierende Tumorzellen. Es ist weniger nephrotoxisch und emetogen als Cisplatin, hat jedoch ausgeprägtere myelosuppressive Wirkungen.

5-Fluorouracil (5-FU) ist ein antimetabolisches Chemotherapeutikum und Pyrimidinanalogon. Es wird intrazellulär in aktive Metaboliten umgewandelt und wirkt über zwei Hauptmechanismen:

• 5-FU hemmt das Enzym Thymidylatsynthase (TS) irreversibel und verhindert dadurch die Bildung des für die DNA-Synthese erforderlichen Thymidylats (dTMP). Dies führt zum Stillstand der DNA-Synthese und zum Zelltod.
• Zugleich wird es in RNA eingebaut, stört die mRNA-Synthese und beeinflusst die Proteinsynthese.

Dieser doppelte Wirkmechanismus führt insbesondere in schnell teilenden Zellen zu ausgeprägter Zytotoxizität.

Cetuximab ist ein rekombinanter, chimärer (von Mensch und Affe stammender) monoklonaler Antikörper, der an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bindet. EGFR ist ein Membranrezeptor mit Tyrosinkinaseaktivität und spielt bei Zellwachstum, Proliferation, Angiogenese und Metastasierung eine wichtige Rolle. Cetuximab bindet an die Ligandenbindungsstelle von EGFR, verhindert die Rezeptoraktivierung und hemmt die nachgeschalteten MAPK-, PI3K/AKT- und JAK/STAT-Signalwege. Dadurch werden Proliferation, Angiogenese und metastatisches Potenzial der Tumorzelle unterdrückt. Zudem fördert es die Apoptose. Bei Kopf-Hals-Tumoren mit hoher EGFR-Expression wurde eine Wirksamkeit festgestellt.

Bei gemeinsamer Anwendung stören Carboplatin und 5-FU direkt die DNA- und RNA-Synthese und lösen den Zelltod aus, während Cetuximab die Signalübertragung auf extrazellulärer Ebene unterbricht und so Tumorwachstum und Ausbreitung stoppt. Die Kombination wirkt synergistisch und verbessert das Therapieansprechen.

Behandlungsziele

• Hemmung der Tumorzellproliferation: Cetuximab hemmt die EGFR-Signalwege und vermindert dadurch Zellvermehrung, Angiogenese und metastatische Fähigkeit.
• Auslösung des Zelltods durch Störung der DNA- und RNA-Synthese: Carboplatin und 5-FU bewirken DNA-Quervernetzungen und eine Hemmung der Thymidylatsynthase und induzieren dadurch Apoptose (programmierten Zelltod).
• Verringerung der Tumorlast (Zytoreduktion): Zytotoxische Wirkstoffe verkleinern die lokale und systemische Tumormasse und lindern so die Symptome.
• Stabilisierung der Erkrankung und Verzögerung der Progression: Die Kombinationstherapie erzielt gegenüber einzelnen Wirkstoffen höhere Ansprechraten und ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS).
• Erhalt von Lebensqualität und Funktionsfähigkeit: Die Tumorkontrolle soll insbesondere Beeinträchtigungen von Funktionen wie Sprechen und Schlucken verhindern.
• Alternative für Patienten mit eingeschränkter Therapieeignung: Bei einer Kontraindikation gegen Cisplatin, eingeschränkter Nierenfunktion oder höherem Alter bietet das Schema eine besser verträgliche Chemotherapieoption.

Behandlungsindikation

Diagnose:

• Diagnostiziertes rezidiviertes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region
• Insbesondere Primärtumoren der Mundhöhle, des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx

Patienten nach Strahlentherapie oder Operation:

• Patienten mit lokalem oder fernem Rezidiv trotz kurativer Operation und/oder Strahlentherapie
• Bei diesen Patienten erfolgt die Anwendung als systemische Therapie.

Keine frühere Anwendung von Cetuximab:

• Empfohlen, wenn Cetuximab in diesem Protokoll erstmals verabreicht wird.
• Auch bei Progression nach einer Pembrolizumab-Monotherapie kann das Schema als Alternative eingesetzt werden.

Patienten mit Kontraindikation gegen Cisplatin:

• Carboplatin wird bevorzugt, wenn Cisplatin wegen Niereninsuffizienz, fortgeschrittenen Alters, Hörverlusts oder kardialer Dysfunktion nicht verabreicht werden kann.
• Nach der EXTREME-Studie wurde es für diese Gruppe zur Standardalternative.

Allgemeinzustand:

• Patienten mit einem Performance-Status der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0–1
• Also Patienten mit guter körperlicher Aktivität, die ihren Alltag bewältigen können

Tumoren mit EGFR-Expression:

• Cetuximab wirkt bei Tumoren mit EGFR-Expression (ein Routinetest ist nicht erforderlich, eine hohe Expression ist jedoch mit besserem Ansprechen verbunden)

Grundsätzlich ist das Schema Carboplatin + 5-FU + Cetuximab in folgender Situation indiziert:

„Als Erstlinientherapie empfohlen bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region mit EGFR-Expression, WHO PS 0–1, ohne vorherige Cetuximab-Gabe und bei fehlender Eignung für Cisplatin.“

Situationen ohne Therapieeignung

Schlechter Allgemeinzustand (WHO PS ≥ 2)

• Nicht empfohlen bei stark eingeschränkter körperlicher Aktivität, Bettlägerigkeit oder Schwierigkeiten bei der Selbstversorgung.
• Diese Patienten tolerieren Toxizität schlechter, und der Behandlungsnutzen ist begrenzt.

Patienten mit früherer Cetuximab-Behandlung

• Bei erworbener Cetuximab-Resistenz oder früheren schweren Reaktionen wird eine erneute Behandlung nicht empfohlen.

Patienten, bei denen Cisplatin möglich und geeignet ist

• Dieses Protokoll richtet sich vor allem an Patienten mit Cisplatin-Kontraindikation. Bei Eignung für Cisplatin wird direkt das EXTREME-Protokoll bevorzugt.

Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 20 mL/Minute)

• Wenn die Carboplatindosis nicht sicher berechnet werden kann, ist die 5-FU-Clearance vermindert; es besteht ein Risiko schwerer Toxizität.

Schwere Leberinsuffizienz

• Bei AST/ALT > 3.5 x ULN und/oder alkalischer Phosphatase > 6 x ULN ist der 5-FU-Stoffwechsel gestört. Die Toxizität nimmt zu.
• Bei Bilirubin > 3 mg/dL ist auch bei Cetuximab und Carboplatin Vorsicht geboten.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD)

• Bei genetischem Mangel des am 5-FU-Stoffwechsel beteiligten DPD-Enzyms (DPYD-Mutation) besteht das Risiko schwerer und tödlicher Toxizität.
• Bei diesen Patienten darf 5-FU nicht angewendet werden.

Schwere Allergie oder anaphylaktische Reaktion in der Vorgeschichte (besonders auf Cetuximab)

• Nach einer früheren Infusionsreaktion ≥ Grad 3 auf Cetuximab ist die erneute Anwendung kontraindiziert.
• Reanimationsausrüstung ist erforderlich; bei hohem Allergierisiko sollte die Behandlung vermieden werden.

Aktive Infektion oder unkontrollierte Begleiterkrankung

• Bei febriler Neutropenie, Sepsis, aktiver Pneumonie oder unkontrollierter Herzerkrankung kann die Behandlung schwere Komplikationen verursachen.
• Vor einer Stabilisierung darf keine Chemotherapie begonnen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose

• Cetuximab kann selten eine interstitielle Lungenerkrankung auslösen und eine bestehende Lungenerkrankung verschlimmern.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Carboplatin, 5-FU und Cetuximab sind fetotoxisch und teratogen.
• Bei stillenden Müttern ist die Behandlung kontraindiziert.

Erstattung durch die SGK

Carboplatin und 5-FU:

• Diese beiden Chemotherapeutika werden im Allgemeinen von der SGK erstattet.
• Sie können bei entsprechender Indikation und mit Genehmigung des elektronischen Rezepts verordnet werden.

Cetuximab (Erbitux):

• Cetuximab wird von der SGK nur erstattet, wenn folgende besondere Kriterien erfüllt sind:
• Lokal fortgeschrittenes, rezidiviertes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region
• Die Anwendung muss entweder gleichzeitig mit einer Strahlentherapie
• oder kombiniert mit Chemotherapie (Carboplatin + 5-FU) erfolgen
• Cetuximab darf zuvor nicht angewendet worden sein
• Histopathologisch nachgewiesene EGFR-Expression des Tumors (obwohl diese Voraussetzung in den SGK-Erstattungsbedingungen nicht eindeutig ist, können einige Krankenhäuser einen Test verlangen)
• Patienten mit einem WHO-Performance-Status von 0–1
• Ein von der Institution genehmigtes ärztliches Kommissionsgutachten ist erforderlich.
• Das Gutachten muss von einem Onkologen, einem Internisten sowie einem Radiologen/Chirurgen unterzeichnet sein
• ICD-10-Code: C00–C14 (Mundhöhle, Pharynx, Larynx usw.)
• Behandlungsprotokoll und Dosis müssen im Gutachten angegeben sein.

Dosierungsintervall

Dieses Therapieprotokoll ist in Zyklen von 21 Tagen geplant; insgesamt werden höchstens 6 Zyklen verabreicht. Am ersten Behandlungstag werden die Cetuximab-Aufsättigungsdosis, eine Einzeldosis Carboplatin und 5-FU als Dauerinfusion begonnen. An den folgenden Tagen wird nur 5-FU fortgeführt. Bei ansprechenden Patienten wird nach 6 Zyklen die Cetuximab-Erhaltungstherapie alle zwei Wochen fortgesetzt.

Vor Behandlungsbeginn wird etwa 30 Minuten vor der Anwendung die empfohlene Prämedikation gegeben, um Infusionsreaktionen und allergische Ereignisse durch Cetuximab zu verhindern. Dazu gehören:

• Chlorpheniramin 10 mg IV (Antihistaminikum)
• Dexamethason 8 mg IV (Steroid)
• Ranitidin 150 mg PO/PEG (H2-Rezeptorantagonist)
• Paracetamol 1000 mg PO/PEG (Antipyretikum und Analgetikum)

Tag 1. (Behandlungsbeginn):

Cetuximab (Aufsättigungsdosis):

• Dosis: 400 mg/m²
• Anwendungsdauer: IV-Infusion über 120 Minuten
• Maximale Infusionsgeschwindigkeit: 5 mg/Minute
• Die Patienten werden während der Infusion und 1 Stunde danach überwacht (Beurteilung von Temperatur, Blutdruck, Puls und Atmung)

Carboplatin:

• Dosis: AUC 5, berechnet nach der Calvert-Formel
• Formel: Dosis (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Anwendung: IV-Infusion über 30–60 Minuten in 250–500 mL einer 5%-Dextroselösung
• Die Anwendung soll frühestens 1 Stunde nach Abschluss der Cetuximab-Infusion beginnen.

5-Fluorouracil (5-FU):

• Dosis: 1000 mg/m²/Tag als kontinuierliche IV-Infusion
• Dauer: kontinuierliche Verabreichung über eine Infusionspumpe für 96 Stunden (4 Tage).
• Alternativ kann täglich eine Infusion über 22 Stunden in 1000 mL 0.9% NaCl gewählt werden.

Tag 2–4:

• Die kontinuierliche IV-Infusion von 5-FU wird fortgesetzt.
• Eine neue Anwendung an jedem Tag ist nicht erforderlich; die Infusionspumpe wird einmalig befüllt.

Tag 8 und 15 (in den folgenden Zyklen 1, 8, 15):

Die Cetuximab-Erhaltungsdosis wird verabreicht:

• Dosis: 250 mg/m²
• Anwendungsdauer: IV-Infusion über 60 Minuten
• Maximale Infusionsgeschwindigkeit: 10 mg/Minute

Alternativ kann Cetuximab zur Erhaltung alle zwei Wochen in einer Dosis von 500 mg/m² gegeben werden (außerhalb der Zulassung, wird jedoch in einigen Zentren bevorzugt).

Besonders zu beachtende Situationen

Schwere Infusionsreaktionen (durch Cetuximab)

• Als monoklonaler Antikörper gegen EGFR kann Cetuximab anaphylaktische Infusionsreaktionen und Reaktionen ähnlich einem Zytokinfreisetzungssyndrom verursachen.
• Die Reaktionen treten meist bei der ersten Infusion auf.
• Reanimationsausrüstung muss bereitstehen. Vor der Infusion ist unbedingt eine Prämedikation mit Antihistaminikum, Steroid und Paracetamol zu geben.
• Bei einer Infusionsreaktion ≥ Grad 3 muss Cetuximab endgültig abgesetzt werden.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD)

• 5-FU wird durch das DPD-Enzym metabolisiert. Bei genetischem Mangel dieses Enzyms können tödliche Toxizitäten auftreten (schwere Neutropenie, Mukositis, Durchfall).
• Ein Test auf Mutationen des DPYD-Gens wird empfohlen.
• Bei nachgewiesenem Mangel darf 5-FU nicht gegeben werden oder die Dosis muss stark reduziert werden.

Hypomagnesiämie und Elektrolytstörungen

• Cetuximab kann zu Magnesiumverlust über die Nierentubuli führen.
• Magnesium, Kalium und Calcium im Serum müssen regelmäßig kontrolliert werden; bei Mg < 0.6 mmol/L soll eine Substitution mit IV-Magnesiumsulfat erfolgen.
• Bei langfristiger Anwendung kann auch eine orale Ergänzung erforderlich sein.

Orale und gastrointestinale Toxizitäten

• Stomatitis, Mukositis und Durchfall durch 5-FU sind häufig.
• Bei Mukositis oder Durchfall ≥ Grad 2 muss 5-FU unterbrochen und eine Dosisreduktion geplant werden.
• Die Behandlung muss verschoben werden, bis die Toxizität auf Grad 1 oder darunter zurückgegangen ist.
• Mundpflegeprotokolle und unterstützende Behandlungen wie Loperamid müssen verfügbar sein.

Hauttoxizitäten (akneiformer Ausschlag durch Cetuximab)

• Durch EGFR-Hemmung können akneiforme Ausschläge im Gesicht, am Rumpf oder auf der Kopfhaut entstehen.
• Eine Prophylaxe mit Doxycyclin (100 mg/Tag) wird empfohlen. Bei einer Reaktion ≥ Grad 2 kann die Behandlung unterbrochen und eine Dosisreduktion geplant werden.
• Sonnenschutz wird empfohlen (Risiko einer Photosensitivität).

Myelosuppressionsrisiko (besonders durch Carboplatin und 5-FU)

• Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie können auftreten.
• Bei Neutrophilen < 1.5 x 10⁹/L oder Thrombozyten < 100 x 10⁹/L muss die Behandlung verschoben werden.
• Bei wiederholter hämatologischer Toxizität wird Carboplatin auf AUC 4 reduziert; 5-FU wird mit 80% der Dosis fortgeführt.

Kardiotoxizität (durch 5-FU)

• 5-FU kann selten koronare Vasospasmen, Arrhythmien und ischämische Syndrome verursachen.
• Besondere Vorsicht ist bei koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte geboten.
• Bei Brustschmerzen oder EKG-Veränderungen muss 5-FU sofort abgesetzt werden.

Nephrotoxizität und Dosisanpassung (Carboplatin)

• Carboplatin wird über die Nieren ausgeschieden. Bei verminderter GFR muss die Dosis sorgfältig berechnet werden; bei CrCl < 20 mL/Minute darf es nicht gegeben werden.
• Während der Behandlung muss die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Schwere Begleiterkrankungen oder Gebrechlichkeit

• Bei fortgeschrittenem Alter, schlechtem Performance-Status (≥ WHO PS 2), Mangelernährung oder Polypharmazie birgt diese Kombination ein Risiko übermäßiger Toxizität.
• Bei diesen Patienten sollten eine Immuntherapie als Monotherapie oder unterstützende Versorgung bevorzugt werden.

Wirkstoffspezifische Wechselwirkungen

• Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-FU und Folsäure/Folinsäure nimmt die Toxizität zu.
• Bei gemeinsamer Anwendung von Carboplatin mit Aminoglykosiden oder Diuretika steigt das Risiko für Nephrotoxizität und Ototoxizität.
• Carboplatin kann die Phenytoinresorption vermindern (die antikonvulsive Wirkung kann abnehmen).

Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit der Kombination Carboplatin + Fluorouracil + Cetuximab am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind nachfolgend aufgeführt. Diese Prozentwerte beziehen sich ausschließlich auf Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen:

• Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie): 22%
• Niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie): 13%
• Niedrige Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie): 11%
• Hautreaktion: 9%
• Niedriger Kaliumspiegel (Hypokaliämie): 7%
• Erbrechen: 5%
• Müdigkeit oder Schwäche: 5%
• Appetitverlust: 5%
• Niedriger Magnesiumspiegel (Hypomagnesiämie): 5%
• Neutropenisches Fieber: 5%
• Atemnot (Dyspnoe): 4%
• Lungenentzündung (Pneumonie): 4%
• Niedriger Calciumspiegel (Hypokalzämie): 4%
• Herzinfarkt (Myokardinfarkt): 3%
• Herzinsuffizienz: 2%