2019 جائزة نوبل للطب أو وظائف الأعضاء: لمن منحت وما موضوعها وأهميتها؟

أعلنت أسماء الفائزين في علم وظائف الأعضاء والطب بجوائز نوبل التي تعد أرفع الجوائز العلمية في العالم: من جامعة أكسفورد ومعهد فرانسيس كريك في لندن، السير بيتر راتكليف، ومن جامعة هارفارد في الولايات المتحدة، ويليام كايلين ومن جامعة جون هوبكنز، غريغ سيمينزا, آليات استشعار الأكسجين في الخلايا بفضل اكتشافاتهم المتعلقة بها، استحقوا جائزة نوبل لوظائف الأعضاء أو الطب2019. وبفضل هذه الاكتشافات، تطور علاجات ثورية لأمراض مثل السرطان خصوصا وفقر الدم والسكتة. فلنتعرف إلى قصة الاكتشاف المثيرة التي قادت إلى نوبل.

الأكسجين أساسي للحياة، ويلزم لتحويل الغذاء إلى طاقة. ورغم معرفة أهميته لحياة الإنسان، ظلت كيفية استجابة خلايانا لتغير الأكسجين غامضة. واكتشف العلماء الثلاثة المتميزون ويليام G. كايلين الابن، والسير بيتر J. راتكليف، وغريغ L. سيمينزا كيف تستشعر خلايانا وجود الأكسجين و كيف تتكيف معه اكتشفوا ذلك.

حددوا المسارات الجزيئية التي تنظم نشاط الجينات بحسب تغير مستويات الأكسجين. ويكتسب هذا الاكتشاف أهمية كبيرة لإضاءته إحدى أهم عمليات التكيف في الحياة. كما أتاح فهم كيفية تأثير مستويات الأكسجين في استقلاب الخلايا ووظائفها الفسيولوجية.

كان الأكسجين دائما في مركز الأبحاث البيولوجية، وله أهمية حيوية لحياة الإنسان والحيوان. وفاز أوتو فاربورغ بجائزة نوبل لوظائف الأعضاء أو الطب في1931 بفضل اكتشافاته حول استخدام الأكسجين في الميتوكوندريا والعمليات الإنزيمية.

طور جسمنا تكيفات فسيولوجية كثيرة مع انخفاض الأكسجين، أي نقص التأكسج. وأهمها زيادة هرمون الإريثروبويتين (EPO). وبسبب زيادة EPO يزداد عدد الكريات الحمراء، ويسمى ذلك تكون الكريات الحمراء. وكانت السيطرة الهرمونية عليه معروفة منذ أوائل القرن20، لكن كيفية تحكم الأكسجين بذلك ظلت غامضة.

درس غريغ سيمينزا كيفية تحكم مستويات الأكسجين المختلفة بجين EPO. وباستخدام نماذج فئران مصممة خصيصا، اكتشف أن جين EPO يوفر الاستجابة لنقص التأكسج.

بحث السير بيتر راتكليف اعتماد جين EPO على الأكسجين. ووجد الفريقان أن آلية الاستشعار لا توجد في خلايا الكلية فقط، بل في جميع الأنسجة.

حاول سيمينزا تحديد المكونات الخلوية المشاركة في آلية استشعار الأكسجين. واكتشف في خلايا الكبد المختبرية معقدا بروتينيا يعمل اعتمادا على الأكسجين ويرتبط بقطعة معينة من DNA يرتبط بها. وسماه العامل المحرض بنقص التأكسج (hypoxia inducible factor، HIF). وبعد جهود مكثفة لتنقية معقد HIF، نشر أولى نتائجه في1995، ونجح في تحديد الجينات المرمزة له. وكان HIF-1α مكونا من بروتينين مختلفين يرتبطان بـDNA، أي عاملي نسخ. وسمي هذان العاملان HIF-1α وARNT. ولا تزال الأبحاث المتقدمة مستمرة.

عندما يرتفع الأكسجين، تحتوي الخلايا على مقدار قليل من HIF-1α. وعندما ينخفض، تزداد كمية بروتين HIF-1α، ويستطيع HIF-1α الارتباط بجين EPO وتنظيمه والجينات المرتبطة به. واكتشفت فرق مختلفة أن HIF-1α يتفكك بسرعة في الظروف الطبيعية، لكنه يحمى من التفكك في نقص التأكسج. وعند الأكسجين الطبيعي، يتفكك HIF-1α في آلات خلوية تسمى البروتيازوم. واستحق اكتشاف البروتيازوم نوبل الكيمياء في2004. ويضاف ببتيد صغير هو اليوبيكويتين إلى بروتين HIF-1α كإشارة لتفكيكه. وظلت كيفية ارتباط اليوبيكويتين بـHIF-1α بحسب مستوى الأكسجين غامضة. وجاء الجواب من اتجاه غير متوقع.

في الوقت نفسه الذي كان فيه سيمينزا وراتكليف يدرسان تنظيم جين EPO، ركز باحث السرطان ويليام كايلين الابن على متلازمة وراثية هي فول هيبل لينداو (VHL). وتزيد هذه المتلازمة بوضوح خطر سرطانات معينة لدى الأسر ذات طفرات VHL الوراثية. واكتشف كايلين أن البروتين الذي يرمزه جين VHL يمنع تكون السرطان. كما وجد أن الخلايا السرطانية التي لا تملك جين VHL وظيفيا لديها نشاط جيني متعلق بنقص التأكسج مرتفع بصورة شاذة. وعند إرسال جين VHL طبيعي إليها، عاد هذا النشاط إلى مستواه الطبيعي. وتظهر النتائج العلاقة بين VHL وبروتين HIF-1α، وتفسر ضرورة VHL لتفكيك HIF-1α.

وضعت قطع كثيرة في مكانها، لكن كيفية تنظيم مستوى الأكسجين العلاقة بين VHL وHIF-1α ظلت مجهولة. وركزت الأبحاث على القسم المهم لتفكك HIF-1α المعتمد على VHL. واعتقد كايلين وراتكليف أن حساس الأكسجين في مكان ما من هذا القسم. وفي مقالتين نشرتا في2001، ذكر أن مجموعات الهيدروكسيل تضاف عند الأكسجين الطبيعي إلى نقطتين محددتين من بروتين HIF-1α. ويسمى هذا التعديل أيضا هيدروكسلة البروليل. وبفضله يرتبط VHL بـHIF-1α. وكشفت أبحاث راتكليف المتقدمة الإنزيمات التي تجريه. كما اكتشف أن الجين المتحكم بنشاط HIF-1α يضبط بهيدروكسلة تعتمد على الأكسجين. وبذلك اتضحت آلية استشعار الأكسجين.

بفضل3 علماء استحقوا نوبل، نعرف أكثر عن كيفية توجيه مستويات الأكسجين الأحداث الفسيولوجية الأساسية. وتتيح حساسية الأكسجين للخلايا تكييف استقلابها مع انخفاضه، كما نرى في خلايا عضلاتنا أثناء التمارين الشديدة. وبالمثل، يتحقق تكون أوعية دموية جديدة وإنتاج كريات حمراء بآليات حساسية الأكسجين الخلوية. وينظم جهازنا المناعي أيضا بحساسات الأكسجين. كما تؤدي هذه الحساسية دورا في تكون الأوعية والمشيمة خلال نمو الجنين في الرحم.

تؤدي حساسية الأكسجين دورا في نشوء أمراض كثيرة. ففي مرضى الفشل الكلوي المزمن يظهر فقر دم شديد بسبب انخفاض نشاط جين EPO. وينتج بروتين EPO في خلايا الكلية، ويتحكم في إنتاج الكريات الحمراء. كما أن العمليات الجزيئية المعتمدة على الأكسجين مهمة في السرطان. وفي الأورام، تسهم آلية استشعار الأكسجين في تكون الأوعية وإعادة تشكيل الاستقلاب. ومؤخرا تجري محاولات مكثفة لتطوير أدوية سرطان تستهدف آليات استشعار الأكسجين.