Нобелевская премия по медицине или физиологии 2019 года — кому присуждена, тема и значение

Определены обладатели самой престижной научной премии в области физиологии и медицины: из Оксфордского университета и Института Francis Crick в Лондоне Sir Peter Ratcliffe, из Гарвардского университета США William Kaelin и из Университета John Hopkins Gregg Semenza, механизмов клеточного восприятия кислорода за открытие удостоились Нобелевской премии по физиологии или медицине 2019 года. Открытия позволяют разрабатывать революционные методы против рака, анемии, инсульта. Познакомимся с увлекательной историей.

Кислород жизненно необходим для превращения пищи в энергию. Несмотря на знание его важности, ответ клеток на изменения оставался загадкой. Три выдающихся учёных William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe и Gregg L. Semenza как клетки чувствуют наличие кислорода и как приспосабливаются открыли.

Они определили молекулярные пути регуляции активности генов при изменении кислорода, прояснив фундаментальную адаптацию жизни и влияние кислорода на метаболизм и физиологию.

Кислород всегда был в центре биологии, жизненно важен людям и животным. За открытия его использования в митохондриях и ферментативных процессов Otto Warburg получил в 1931 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

Организм адаптируется к низкому кислороду (гипоксии), прежде всего повышая эритропоэтин (EPO), который увеличивает эритроциты — эритропоэз. Гормональный контроль известен с начала 20-го века, но управление кислородом оставалось загадкой.

Gregg Semenza изучал управление геном EPO разными уровнями кислорода. Специальные мышиные модели показали его ответ на гипоксию.

Sir Peter Ratcliffe изучал кислородную зависимость EPO. Обе группы обнаружили сенсорный механизм не только в почках, но во всех тканях.

Semenza искал клеточные компоненты механизма. В лабораторных клетках печени обнаружил кислородозависимый белковый комплекс, связывающий определённый участок ДНК . Назвал его hypoxia inducible factor (HIF). После трудоёмкой очистки первые результаты опубликовал в 1995 году и определил кодирующие гены. HIF-1α состоял из двух связывающих ДНК белков (факторов транскрипции), названных HIF-1α и ARNT. Дальнейшая работа продолжается.

При высоком кислороде HIF-1α мало. При снижении количество HIF-1α растёт, HIF-1α связывает ген EPO, регулируя его и другие гены. Разные группы обнаружили быструю деградацию HIF-1α в норме и защиту при гипоксии. При нормальном кислороде HIF-1α разрушается протеасомами; открытие протеасомы получило в 2004 году Нобелевскую премию по химии. Маленький пептид убиквитин добавляется к HIF-1α как метка разрушения. Как кислород регулирует связывание убиквитина с HIF-1α, оставалось загадкой. Ответ пришёл неожиданно.

Пока Semenza и Ratcliffe изучали EPO, онколог William Kaelin Jr. исследовал наследственный синдром Vol Hippel Lindau (VHL), резко повышающий риск определённых раков у семей с мутациями VHL. Он обнаружил, что белок VHL предотвращает рак. В раковых клетках без функционального VHL гипоксические гены были аномально активны; введение нормального гена нормализовало их. Результаты показывали связь VHL с HIF-1α и необходимость VHL для разрушения HIF-1α.

Но как кислород регулирует связь VHL с HIF-1α, оставалось неизвестно. Сосредоточились на участке HIF-1α, важном для VHL-зависимого разрушения. Kaelin и Ratcliffe предположили сенсор в этом участке. В 2001 году две статьи сообщили о добавлении гидроксильных групп в две точки HIF-1α при нормальном кислороде — пролилгидроксилировании. Благодаря ему VHL связывается с HIF-1α. Дальнейшие исследования Ratcliffe нашли ферменты модификации и показали кислородозависимый контроль гена активности HIF-1α гидроксилированием. Так прояснили сенсорный механизм.

Благодаря 3 лауреатам мы больше знаем об управлении основной физиологией кислородом. Чувствительность позволяет адаптировать метаболизм к его нехватке, как в мышцах при интенсивной нагрузке. Образование сосудов и эритроцитов также регулируется этими механизмами, как и иммунитет. Они важны при развитии плода для сосудов и плаценты.

Чувствительность к кислороду участвует в болезнях. При хронической почечной недостаточности снижение активности EPO вызывает тяжёлую анемию: белок вырабатывается почечными клетками и контролирует эритроциты. Кислородозависимые события важны и в раке: сенсорный механизм опухолей участвует в сосудообразовании и перестройке метаболизма. Сейчас интенсивно разрабатываются противораковые препараты к этим механизмам.