Dünyanın en prestijli bilim ödülü olarak gösterilen Nobel Ödüllerinde Fizyoloji ve Tıp alanında kazananlar sahiplerini buldu: Londra’da bulunan Oxford Üniversitesi ve Francis Crick Enstitüsü’nden Sir Peter Ratcliffe, ABD’de bulunan Harvard Üniversitesinden William Kaelin ve John Hopkins Üniversitesinden Gregg Semenza, hücrelerin oksijen sensör mekanizmaları ile ilgili keşiflerinden dolayı 2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülüne layık görüldü. Bu keşifler sayesinde, kanser başta olmak üzere anemi, inme (felç) gibi hastalıklara karşı devrim yaratan tedaviler geliştiriliyor. Gelin Nobel’e uzanan heyecan verici keşfin öyküsünü tanıyalım.
Oksijen yaşamımızda temel öneme sahiptir. Besinlerin, enerjiye çevrilebilmesi için oksijen gerekir. Oksijen insan yaşamı için önemi bilinmesine rağmen, hücrelerimizin oksijen değişikliklerine nasıl tepki verdiği halen gizemini korumaktaydı. William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza adlı üç değerli bilim insanı hücrelerimizin oksijen varlığına nasıl duyarlı olduklarını ve nasıl uyum sağladıklarını keşfetti.
Değişen oksijen seviyelerine bağlı olarak genlerin aktivitesini düzenleyen moleküler yolakları tespit ettiler. Bu keşif, hayattaki en temel uyum sağlama sürecini aydınlatmasından dolayı büyük önem taşımaktadır. Aynı zamanda, oksijen seviyelerinin hücre metabolizmasını ve fizyolojik fonksiyonları nasıl etkilediğini anlamaya olanak sağlamıştır.
Oksijen, daima biyolojik araştırmaların merkezinde yer almıştır. İnsan ve hayvan yaşamı için hayati öneme sahiptir. Bilim insanı Otto Warburg, oksijenin mitokondride nasıl kullanıldığını ve enzimatik süreçlerle ilgili keşifleri sebebiyle 1931 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülünü kazanmıştı.
Vücudumuz, düşük oksjien seviyesine (hipoksi) ye karşı pek çok fizyolojik adaptasyon geliştirmiştir. Bu adaptasyonlardan en önemlisi eritropoietin (EPO) hormonundaki artıştır. EPO artışına bağlı olarak kırmızı kan hücreleri sayısında artış meydana gelir (buna eritropoez denir). Eritropoezin hormonlarla kontrolü 20. yüzyılın başından beri biliniyordu ancak oksijenin bu durumu nasıl kontrol ettiği halen gizemini korumaktaydı.
Gregg Semenza, farklı oksijen seviyelerinin EPO genini nasıl kontrol ettiği üzerine çalışmalar yaptı. Özel olarak dizayn edilmiş fare modelleri kullanarak, EPO geninin hipoksiye karşı tepkiyi sağladığını keşfetti.
Sir Peter Ratcliffe, EPO geninin oksijene olan bağımlılığını araştırdı. İki araştırma grubu da oksijen sensör mekanizmasının sadece böbrek hücrelerinde değil tüm dokularda bulunduğunu tespit etti.
Semenza, oksijen sensör mekanizmasında görev alan hücresel bileşenleri tanımlamaya çalıştı. Laboratuvar ortamındaki karaciğer hücrelerinde, oksijen bağımlı olarak çalışan ve belirli bir DNA parçasına bağlanan protein kompleksi keşfetti. Bu komplekse hypoxia inducible factor (HIF) adını verdi. HIF protein kompleksini saflaştırmak için yoğun çalışmalar sonunda 1995 yılında ilk sonuçlarını yayımladı. HIF proteinini kodlayan genleri tanımlamayı başardı. HIF-1α, iki farklı DNA’ya bağlanan proteinlerden (transkripsiyon faktörleri) oluşmaktaydı. Bu faktörlere HIF-1α ve ARNT adı verildi. Bu konudaki ileri çalışmalar halen devam etmektedir.
Oksijen seviyesi yüksek olduğunda, hücreler az miktarda HIF-1α içerir. Ancak, oksijen seviyesi düştüğünde, HIF-1α protein miktarı artar ve HIF-1α EPO genine bağlanabilir, EPO geni ve ilişkili diğer genleri düzenleyebilir. Farklı araştırma grupları, HIF-1α proteininin normal şartlar altında hızlıca parçalandığını ancak hipokside ise parçalanmaktan korunduğunu keşfetti. Normal oksijen seviyesinde, HIF-1α proteazom adı verilen hücresel makinelerde parçalanmaktadır. Proteazom keşfi 2004 yılında Nobel Kimya Ödülüne layık görülmüştü. Küçük bir peptit olan ubiquitin, HIF-1α proteinine eklenerek, parçalanması için bir işaret görevi yapar. Oksijen düzeyine bağlı olarak ubiquitinin HIF-1α’ya nasıl bağlandığı gizemini korumaktaydı. Cevap, beklenmedik bir yönden geldi.
Aynı zamanlarda, Semenza ve Ratcliffe EPO geninin regülasyonunu araştırırken, kanser araştırmacısı William Kaelin Jr. kalıtsal bir sendrom olan Vol Hippel Lindau (VHL) üzerine yoğunlaşmıştı. Bu sendrom, kalıtsal VHL mutasyonlarına sahip ailelerde belirli kanserlerin riskini belirgin ölçüde artırmaktadır. Kaelin, VHL geninin kodladığı proteinin kanserin oluşumunu engellediğini keşfetti. Bunun yanı sıra, fonksiyonal VHL genine sahip olmayan kanser hücrelerinin anormal derecede yüksek hipoksi ilişkili gen aktivitesine sahip olduklarını tespit ettti. Kanser hücrelerine normal VHL geni gönderildiğinde ise hipoksi ilişkili gen aktivitesinin normal seviyelerine döndüğü görülmüştür. Bu sonuçlar, VHL’nin HIF-1α protein arasındaki ilişkiyi göstermekte ve HIF-1α proteininin parçalanması için VHL’nin gerekli olduğunu açıklamaktadır.
Pek çok parça yerine oturmuştu, ancak oksijen düzeyinin VHL ile HIF-1α arasındaki ilişkiyi nasıl düzenlediği halen bilinmiyordu. Araştırmalar HIF-1α proteininin VHL bağımlı olarak parçalanmasında önemli olan bölümünde yoğunlaştı. Kaelin ve Ratcliffe, oksijen sensörünün bu bölümde bir yerde olduğunu düşündü. 2001 yılında yayımlanan iki makalede, normal oksijen seviyesinde, hidroksil gruplarının HIF-1α proteinindeki iki spesifik noktaya eklendiğinden bahsediliyordu. Bu modifikasyona prolyly hidroksilasyon da denmektedir. Bu modifikasyon sayesinde VHL, HIF-1α proteinine bağlanmaktadır. Ratcliffe tarafından gerçekleştirilen ileri araştırmalarla bu modifikasyonu gerçekleştiren enzimler keşfedildi. Aynı zamanda, HIF-1α aktivitesini yöneten genin oksijen bağımlı hidroksilasyon ile kontrol edildiği keşfedildi. Böylelikle, oksijen sensör mekanizmasının nasıl çalıştığı aydınlatılmış oldu.
Nobel ödülüne layık görülen 3 bilim insanı sayesinde, oksijen seviyelerinin temel fizyolojik olayları nasıl yönettiğine dair daha çok şey biliyoruz. Oksijen duyarlılığı, hücrelerin metabolizmalarını düşük oksijene göre adapte etmesini sağlar. Bu durumu, yoğun egzersiz yaptığımızda kas hücrelerimizde görürüz. Aynı şekilde, yeni kan damarlarının oluşması ve kırmızı kan hücrelerinin üretilmesi hücrelerdeki oksijen duyarlılık mekanizmalarıyla gerçekleştirilir. Bağışıklık sistemimizde oksijen sensörleri ile düzenlenmektedir. Aynı zamanda, oksijen duyarlılığı fetal (anne karnında) gelişimde kan damarlarının ve plasentanın oluşumunda rol oynamaktadır.
Oksijen duyarlılığı pek çok hastalığın meydana gelmesinde rol oynamaktadır. Kronik böbrek yetmezliğine sahip hastalarda EPO gen aktivitesinin azalmasından dolayı ileri derecede anemi görülür. EPO proteini, böbrekte bulunan hücrelerde üretilmektedir ve kırmızı kan hücrelerinin üretiminin kontrolünü sağlar. Aynı zamanda, oksijen bağımlı moleküler olaylar kanserde de önemlidir. Tümörlerde, oksijen sensör mekanizması kan damarlarının oluşmasına ve metabolizmanın yeniden şekillenmesinde rol oynamaktadır. Son zamanlarda, yoğun olarak oksijen sensör mekanizmalarını hedef alan kanser ilaçları geliştirilemeye çalışılmaktadır.
