Prostat kanseri, erkeklerde en sık rastlanan kanser türlerinden biridir ve her yıl yaklaşık 1.5 milyon insan bu hastalıkla tanışırken, 400.000 civarında kişi hayatını kaybediyor. Bu kanserin evreleri, hastalığın seyrini ve tedavi seçeneklerini belirlemede kritik bir öneme sahiptir.

Metastatik Kastrasyon-Duyarlı Prostat Kanseri (mCSPC), prostat kanserinin ileri bir evresidir ve bu evre, kanserin vücudun diğer bölümlerine yayıldığı ve henüz androjen deprivasyon tedavisine (ADT, yani erkeklik hormonu baskılamaya) yanıt verdiği bir aşamayı temsil eder. Prostat kanserli hastaların yaklaşık %10-20'si bu evrede tanı alır, bu da hastalığın bu formunun ciddiyetini ve tedavi için gerekliliğini vurgular.

Bu yazı, genitoüriner kanserler konusunda oldukça deneyimli ve dünya çapında tanınmış iki Türk onkolog olan Prof. Dr. Yüksel Ürün ve Doç Dr. Emre Yekedüz tarafından kaleme alınmıştır. Prof. Dr. Yüksel Ürün ve Doç. Dr. Emre Yekedüz'ün kapsamlı tecrübesi ve derinlemesine bilgisi, prostat kanseri tedavisindeki güncel gelişmeleri ve gelecekteki potansiyel stratejileri anlamak adına kritik bir bakış açısı sunar. Yazarlar, yazının ilerleyen bölümlerinde, prostat kanserinin tedavisinde kullanılan Androjen Yoksunluk Tedavisi (ADT), Doksetaksel ve Androjen Reseptör Yolak İnhibitörleri (ARPIs) gibi temel kavramlar ve ilaçlar hakkında bilgiler verilir. Metastatik solid tümörlerin tedavisinde kullanılan kombinasyon terapileri ve monoterapi uygulamaları, prostat kanseri tedavisindeki etkileri ve potansiyelleri bağlamında ele alınır. Ayrıca, PEACE-1 ve ARASENS gibi klinik çalışmaların sonuçları, bu çalışmaların mCSPC tedavisinde nasıl bir evrim yarattığını ve bu çalışmaların tedavi standartları üzerindeki etkilerini irdeler. mCSPC'nin tedavisinde güncel uygulamaları, kombinasyon tedavilerini ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarını detaylı bir şekilde tartışmaktadır.

Metastatik Kastrasyon-Duyarlı Prostat Kanseri Tedavisini Kişiselleştirmeye Hazır mıyız?

15 Haziran 2023 ASCO Daily News

Dr. Emre Yekedüz ve Dr. Yüksel Ürün

Yazının 3 anahtar noktası

  1. Eğer hastalar de novo yüksek hacimli metastatik kastrasyon-duyarlı prostat kanseri (mCSPC) tanısı almışsa, 70 yaşından küçüklerse ve kemoterapiyi tolere edebiliyorsa, üçlü tedaviyi öneriyoruz.
  2. Hastalar lokal tedavi sonrasında nüks veya metastaz yaşarsa, temelde androjen yoksunluk tedavisi (ADT) ve androjen yolak inhibitör kombinasyon tedavisini öneriyoruz.
  3. mCSPC için ADT monoterapisini kontrendikasyonlar olmadıkça önermiyoruz; ancak, kötü hastalık performans durumu ve yüksek ek-hastalığa sahip hastalar için ADT monoterapisi ile tedaviye başlayabiliriz.

Metastatik kastrasyon-duyarlı prostat kanseri (mCSPC) tedavisi son yıllarda dramatik bir şekilde gelişmiştir. Androjen yoksunluk tedavisi (ADT) ile doksetaksel ve/veya yeni nesil androjen reseptör yolak inhibitörleri (ARPIs) kombinasyonu standart tedavi haline gelmiştir.

mCSPC Tedavisi Atama: Tarih, Faktörler ve Standart Tedavi

Onkolojide, kombinasyon tedavileri – özellikle toksisite artışına neden olmayan farklı mekanizmalara sahip olanlar – başarının anahtarıdır. Testiküler germ hücreli tümörlerde kullandığımız BEP rejimi, metastatik solid tümörlerin başarılı tedavisi için dikkate değer bir örnektir. Ancak, hedeflenebilir bir onkogenik sürücünüz varsa, kronik miyeloid lösemi ve gastrointestinal stromal tümörlerin tedavisinde imatinib kullanımı gibi, monoterapi ile de çok başarılı sonuçlar elde edebilirsiniz.

Şu anki uygulamalarımızda, mCSPC tedavisi konusundaki yönergeler, ADT ile doksetaksel veya ARPIs kombinasyonunun, tek başına ADT'ye kıyasla daha etkili olduğunu gösteren çalışmalara dayanmaktadır. Bu çalışmalara ek olarak, PEACE-1 ve ARASENS gibi bazı çalışmalar, üçlü tedavi yöntemlerini incelemektedir. Fakat, hastaların ileri yaşı, eşlik eden diğer sağlık sorunları ve güvenilir biyomarkerlerin eksikliği, tedavi seçiminde karar verme sürecini zorlaştırmaktadır. "Yüksek risk" veya "yüksek hacim" gibi terimler, klinik denemelerde hastaları sınıflandırmada yardımcı olurken, tedavi seçeneklerini belirlemek için biyomarkerlere olan ihtiyaç halen sürmektedir. mCSPC'de, özellikle BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki değişikliklerin rolü – ki bu genler, lokal ileri ve metastatik hastalıklarda rutin olarak değerlendirilmesi önerilen genlerdir – henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

mCSPC'de pek çok yeni tedavi rejimi bulunmaktadır. Eğer ARPIs veya kemoterapi için belirgin bir kontrendikasyon yoksa, mCSPC'li hastaların sadece ADT monoterapisi ile tedavi edilmesi uygun olmayacaktır. Fakat, her hastanın durumu farklıdır ve genel geçer bir tedavi önerisi sunmak mümkün değildir; her tedavi, hastanın özel durumuna göre kişiselleştirilmelidir. Özellikle, başlangıçtaki yoğun tedavinin azaltılabileceği hastaların belirlenmesi önemlidir. mCSPC'li hastalar semptomsuz ve yaşam beklentileri 2 yıl veya daha az ise, gözlem veya sadece ADT ile tedavi uygun bir seçenek olabilir. Swami ve ekibi tarafından gerçek dünya koşullarında yapılan bir çalışmada, tümörlerdeki SPOP gen mutasyonlarının, de novo mCSPC'li hastalar arasında ADT artı ARPIs ile tedavi görenlerde iyileştirilmiş sonuçlarla ilişkilendirildiği, fakat ADT artı doksetaksel ile tedavi görenlerde bu tür bir ilişki gösterilmediği belirlenmiştir.

mCSPC'de birçok yeni tedavi rejiminin bulunabilirliği göz önüne alındığında, ARPIs veya kemoterapiye kesin bir kontrendikasyon yoksa, mCSPC'li hastaların ADT monoterapisi ile tedavi edilmesi yanlış olurdu.

Klinik Araştırma İsmi

Birincil Sonlanım Noktası

Medyan Yaş (yıl)

Deney Kolu / Kontrol Kolu 

Hasta Sayısı (%)

De novo metastazlı hastaların sayısı (%)

Yüksek metastatik yükü olan hastaların sayısı (%)

Gleason skoru 8-10 olan hasta sayısı (%)

Viseral metastazlı hasta sayısı (%)

Dosetaksel ile tedavi edilen hasta sayısı (%)

Genel Sağkalım (yıl)

Genel Sağkalım için Tehlike Oranı (%95 CI)

Medyan radyografik progresyonsuz sağkalım (yıl)

Radyografik progresyonsuz sağkalım için Tehlike Oranı (%95 CI)

ARASENS

Genel Sağkalım

67

Darolutamide + ADT + dosetaksel

651

558 (85)

497 (76)

505 (77)

111 (17)

651 (100)

Medyana Ulaşılamadı

0.68 (0.57 , 0.80)

Veri Mevcut Değil

Veri Mevcut Değil

67

Plasebo + ADT + dosetaksel

654

566 (86)

508 (77)

516 (78)

118 (18)

654 (100)

4.1

PEACE

Radyografik ilerlemesiz sağkalım  / Genel Sağkalım

67

Abiraterone + SOC ± RT (tüm hastalar)

583

583 (100)

331 (56)

429 (73)

64 (10)

355 (60)

5.7

0.82 (0.69 , 0.98)

4.5

0.54 (0.41 , 0.71)

66

SOC ± RT (tüm hastalar)

589

589 (100)

336 (57)

441 (74)

62 (10)

355 (60)

4.7

2.2

66

Abiraterone + SOC ± RT (dosetaksel grubu)

355

355 (100)

224 (63)

270 (76)

41 (11)

355 (100)

Medyana Ulaşılamadı

0.75 (0.59 , 0.95)

4.5

0.50 (0.34 , 0.71)

66

SOC ± RT (dosetaksel grubu)

355

355 (100)

232 (65)

276 (77)

47 (13)

355 (100)

4.4

2.0

ARCHES

Radyografik ilerlemesiz sağkalım 

70

Enzalutamide + ADT

574

402 (70)

354 (61)

386 (67)

64 (11)

103 (17)

Medyana Ulaşılamadı

0.66 (0.53 , 0.81)

4.1

0.63 (0.52 , 0.76)

70

Plasebo + ADT 

576

365 (63)

373 (64)

373 (64)

64 (11)

102 (17)

Medyana Ulaşılamadı

3.2

CHART

Radyografik ilerlemesiz sağkalım  / Genel Sağkalım

69

Rezvilutamide + ADT

326

326 (100)

326 (100)

276 (84)

64 (19)

0 (0)

Medyana Ulaşılamadı

0.58 (0.44 , 0.77)

Medyana Ulaşılamadı

0.44 (0.33 , 0.58)

69

Bicalutamide + ADT

328

328 (100)

328 (100)

257 (78)

70 (21)

0 (0)

Medyana Ulaşılamadı

2.1

ENZAMET

Genel Sağkalım

69

Enzalutamide + ADT

563

335 (59)

291 (51)

335 (59)

69 (12)

254 (45)

Medyana Ulaşılamadı

0.70 (0.58 , 0.84)

Veri Mevcut Değil

Veri Mevcut Değil

69

Standart NSAA + ADT

562

348 (61)

297 (52)

321 (57)

70 (12)

249 (44)

6.1

Veri Mevcut Değil

TITAN

Radyografik ilerlemesiz sağkalım  / Genel Sağkalım

69

Apalutamide + ADT

525

411 (78)

325 (61)

351 (66)

56 (10)

58 (11)

Medyana Ulaşılamadı

0.65 (0.53 , 0.79)

Medyana Ulaşılamadı

0.48 (0.39 , 0.60)

68

Plasebo + ADT 

527

441 (83)

335 (63)

358 (67)

72 (13)

55 (10)

4.3

1.8

STAMPEDE, G kolu

Genel Sağkalım

67

Abiraterone + ADT

501

466 (93)

241 (48)

Veri Mevcut Değil

51 (10)

0 (0)

6.6

0.61 (0.49 , 0.75)

Veri Mevcut Değil

Veri Mevcut Değil

67

ADT

502

475 (94)

232 (46)

Veri Mevcut Değil

55 (10)

0 (0)

3.8

Veri Mevcut Değil

LATITUDE

Radyografik ilerlemesiz sağkalım  / Genel Sağkalım

68

Abiraterone + ADT

597

597 (100)

597 (100)

584 (97)

114 (19)

0 (0)

4.4

0.66 (0.56 , 0.78)

2.7

0.47 (0.39 , 0.55)

67

Plasebo + ADT 

602

602 (100)

602 (100)

586 (97)

114 (18)

0 (0)

3.0

1.2

Kısatlmalar: ADT, androjen deprivasyon terapisi; N/A, veri henüz olgun değil; NR, ortancaya ulaşılmadı; NSAA, nonsteroidal anti-androjen; OS, genel sağkalım; rPFS, radyografik progresyonsuz sağkalım; RT, radyoterapi; SOC, standard bakım; VM, viseral metastaz.

mCSPC Tedavisinde Doksetaxel Kullanımı

Doksetaksel, 2004 yılında yapılan kilit bir çalışmayla, metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri (mCRPC) tedavisinde kullanılmaya başlandı. Ancak, yaklaşık 10 yıl sonra, GETUG-AFU-15, CHAARTED ve STAMPEDE adlı çalışmalar sayesinde doksetaksel, metastatik kastrasyon-duyarlı prostat kanseri (mCSPC) tedavisinde de kullanılmaya başlandı. Bu üç çalışmanın bir araya getirilmesiyle yapılan meta-analiz, doksetakselin mCSPC'de 4 yıllık genel sağkalım (OS) oranını %9 oranında artırdığını ortaya koydu. Hormonal terapiler, prostat kanseri tedavisinin temel taşını oluşturmaya devam ederken, kemoterapi tüm hastalar için uygun bir seçenek olmayabilir. Abirateron asetat, enzalutamid, apalutamid veya rezvilutamid gibi ilaçlar ile ADT'nin kombinasyonu, ADT monoterapisi ile kıyaslandığında mCSPC'de genel sağkalımı artırdığı için, ADT ve ARPIs kombinasyonu mCSPC tedavisinde standart bir uygulama haline geldi.

Elbette, 2 aktif tedavi yaklaşımımız olduğunda aklımıza 1 + 1 > 2 mi sorusu geliyor. Bu nedenle, ADT ile birlikte doksetaksel ve ARPIs'ın birleşik etkinliğini merak ettik. PEACE-1 ve ARASENS çalışmalarında bu üçlüyü değerlendirme fırsatımız oldu. PEACE-1'deki ana hipotez, standart tedaviye abirateron asetat eklenmesini içerirken, ARASENS'te ana hipotezi darolutamid eklemesi bilgilendiriyordu. Ancak, çalışma tasarımları nedeniyle, her iki çalışmada da doksetakselin katkısını değerlendirmek mümkün değildir ve her iki çalışmada da ADT artı ARPI kolunun olmaması eleştirilerin konusu olmuştur.

Standart Tedaviye Abirateron ve Darolutamide Ekleme

2021 ESMO Kongresi'nde Fizazi ve ekibi tarafından sunulan PEACE-1 çalışmasının ilk değerlendirmesi, standart tedaviye abirateron eklenmesinin, sadece ADT alan hastalar ve ADT ile doksetaksel kombinasyonu alan hastalar için genel sağkalım (OS) avantajı sağladığını gösterdi. Fakat, daha detaylı bir alt grup analizinde, bu faydanın özellikle yüksek metastatik yükü olan hastalarda daha belirgin olduğu görüldü. 2023 yılında ASCO Genitouriner (GU) Kanserler Sempozyumu'nda Mourey ve ekibi tarafından sunulan bir güncelleme ile yaş faktörünün etkisi incelendi. Bu çalışma, 70 yaş ve üzeri hastaların, daha genç hastalara göre üçlü tedaviden daha az fayda gördüğünü ortaya koydu.

2022'de ASCO GU Kanserler Sempozyumu'nda Smith ve ekibi tarafından ilk olarak sunulan ARASENS çalışmasında, ADT ve doksetaksel tedavisine darolutamide eklenmesi, 4 yıllık süreçte %12'lik bir genel sağkalım (OS) faydası sağladığını belirtti. Başlangıçta tümör hacmi üzerine bir değerlendirme yapılmamış olsa da, faydanın, başlangıçta metastatik kanseri olan hastalarda daha belirgin olduğu görüldü. 2023'te, aynı sempozyumda Hussain ve ekibi çalışmanın güncellenmiş sonuçlarını sundu. Genel sağkalım faydası, yüksek riskli, yüksek hacimli ve düşük riskli gruplarda üçlü tedavi ile belirlendi, ancak düşük hacimli grupta üçlü tedavi ile anlamlı bir fark saptanmadı. PEACE-1 ve ARASENS çalışmaları, iki tedaviyi karşılaştırmadı ya da üçlü rejimlerin ADT artı ARPI kombinasyonlarına göre üstün olup olmadığını belirlemedi, bu yüzden üçlü rejimlerin ADT artı ARPI kombinasyonlarından daha etkili olduğunu varsaymak yanlış olacaktır.

Bu nedenle, tıbbi erişime engelleri ortadan kaldırmak ve elde ettiğimiz dikkate değer sonuçları paylaşmak için daha fazla hastaya ulaşmak en öncelikli görevimiz olmalıdır.

Son Düşünceler

Çalışmaları birbiriyle karşılaştırmanın doğru olmadığı açıktır. Her bir çalışmayı ayrı ayrı incelediğimizde, dahil edilen hasta özelliklerinin aynı olmadığını görüyoruz. Gerçek dünya hastaları için tedaviye erişimin önemli bir problem olduğunu ve mCSPC'li birçok hastanın hala yalnızca ADT aldığını vurgulamak isteriz. Bu nedenle, tıbbi erişime engelleri ortadan kaldırmak ve elde ettiğimiz dikkate değer sonuçları paylaşmak için daha fazla hastaya ulaşmak en öncelikli görevimiz olmalıdır. Günlük pratiğimizde, yakın zamanlarda yapılan araştırmalar ışığında bireyselleştirilmiş bakımın değerini tanımak ve hasta ile karar verme sürecini koordine etmek için ne yapıyoruz?