2019 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში ან ფიზიოლოგიაში — ვის გადაეცა, თემა და მნიშვნელობა

მსოფლიოს ყველაზე პრესტიჟულ სამეცნიერო ჯილდოდ მიჩნეული ნობელის პრემიების ფიზიოლოგიისა და მედიცინის გამარჯვებულები გამოვლინდნენ: ლონდონში მდებარე Oxford-ის უნივერსიტეტისა და Francis Crick-ის ინსტიტუტის წარმომადგენელი Sir Peter Ratcliffe, აშშ-ის Harvard-ის უნივერსიტეტის წარმომადგენელი William Kaelin და John Hopkins-ის უნივერსიტეტის წარმომადგენელი Gregg Semenza, უჯრედების ჟანგბადის სენსორული მექანიზმების აღმოჩენებისთვის 2019 წლის ნობელის პრემიის ფიზიოლოგიისა თუ მედიცინის დარგში ღირსნი გახდნენ. ამ აღმოჩენების წყალობით ვითარდება რევოლუციური მკურნალობა უპირველესად კიბოს, აგრეთვე ანემიისა და ინსულტის მსგავსი დაავადებების წინააღმდეგ. გავეცნოთ ამ საინტერესო აღმოჩენის ისტორიას, რომელმაც ნობელის პრემიამდე მიიყვანა ისინი.

ჟანგბადს ჩვენი სიცოცხლისთვის ფუნდამენტური მნიშვნელობა აქვს. საკვების ენერგიად გარდასაქმნელად ჟანგბადია საჭირო. მიუხედავად იმისა, რომ მისი მნიშვნელობა ადამიანის სიცოცხლისთვის ცნობილი იყო, კვლავ საიდუმლოდ რჩებოდა, როგორ რეაგირებენ ჩვენი უჯრედები ჟანგბადის ცვლილებებზე. სამმა გამოჩენილმა მეცნიერმა — William G. Kaelin Jr.-მა, Sir Peter J. Ratcliffe-მა და Gregg L. Semenza-მ როგორ გრძნობს ჩვენი უჯრედები ჟანგბადის არსებობას და როგორ ეგუება მას აღმოაჩინა.

მათ გამოავლინეს მოლეკულური გზები, რომლებიც ჟანგბადის დონის ცვლილების მიხედვით გენების აქტივობას არეგულირებს. ეს აღმოჩენა ძალიან მნიშვნელოვანია, რადგან სიცოცხლის ერთ-ერთ ყველაზე ფუნდამენტურ ადაპტაციურ პროცესს ნათელს ჰფენს. ამავე დროს მან შესაძლებელი გახადა გაგება, როგორ მოქმედებს ჟანგბადის დონე უჯრედის მეტაბოლიზმსა და ფიზიოლოგიურ ფუნქციებზე.

ჟანგბადი ყოველთვის ბიოლოგიური კვლევების ცენტრში იყო. იგი ადამიანისა და ცხოველის სიცოცხლისთვის აუცილებელია. მეცნიერმა Otto Warburg-მა მიტოქონდრიაში ჟანგბადის გამოყენებისა და ფერმენტული პროცესების აღმოჩენებისთვის 1931 წელს ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა თუ მედიცინაში მიიღო.

ჩვენს ორგანიზმს ჟანგბადის დაბალი დონისადმი (ჰიპოქსიისადმი) მრავალი ფიზიოლოგიური ადაპტაცია აქვს განვითარებული. მათგან ერთ-ერთი უმნიშვნელოვანესია ერითროპოეტინის (EPO) ჰორმონის მომატება. EPO-ს მატება სისხლის წითელი უჯრედების რაოდენობას ზრდის (ამას ერითროპოეზი ეწოდება). ერითროპოეზის ჰორმონული კონტროლი მე-20 საუკუნის დასაწყისიდან იყო ცნობილი, თუმცა ჟანგბადის მიერ მისი კონტროლი კვლავ საიდუმლოდ რჩებოდა.

Gregg Semenza იკვლევდა, როგორ აკონტროლებს ჟანგბადის სხვადასხვა დონე EPO-ს გენს. სპეციალურად შექმნილი თაგვის მოდელებით მან აღმოაჩინა, რომ EPO-ს გენი ჰიპოქსიაზე რეაქციას უზრუნველყოფს.

Sir Peter Ratcliffe იკვლევდა EPO-ს გენის ჟანგბადზე დამოკიდებულებას. ორივე კვლევითმა ჯგუფმა დაადგინა, რომ ჟანგბადის სენსორული მექანიზმი მხოლოდ თირკმლის უჯრედებში კი არა, ყველა ქსოვილში არსებობს.

Semenza ცდილობდა ჟანგბადის სენსორულ მექანიზმში მონაწილე უჯრედული კომპონენტების განსაზღვრას. ლაბორატორიულ ღვიძლის უჯრედებში მან აღმოაჩინა ცილოვანი კომპლექსი, რომელიც ჟანგბადზე დამოკიდებულად მოქმედებდა და კონკრეტულ დნმ-ის ნაწილს უკავშირდებოდა. მას hypoxia inducible factor (HIF), ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი უწოდა. HIF ცილოვანი კომპლექსის გასაწმენდად ინტენსიური მუშაობის შემდეგ პირველი შედეგები 1995 წელს გამოაქვეყნა. მან HIF ცილის მაკოდირებელი გენების განსაზღვრა შეძლო. HIF-1α დნმ-თან დაკავშირებული ორი განსხვავებული ცილისგან (ტრანსკრიფციის ფაქტორებისგან) შედგებოდა. ამ ფაქტორებს HIF-1α და ARNT ეწოდა. ამ თემაზე შემდგომი კვლევები კვლავ გრძელდება.

როდესაც ჟანგბადის დონე მაღალია, უჯრედები მცირე რაოდენობით HIF-1α-ს შეიცავს. ჟანგბადის შემცირებისას კი HIF-1α ცილის რაოდენობა იზრდება და HIF-1α-ს შეუძლია EPO-ს გენს დაუკავშირდეს და ის და სხვა დაკავშირებული გენები არეგულიროს. სხვადასხვა კვლევითმა ჯგუფმა აღმოაჩინა, რომ HIF-1α ჩვეულებრივ პირობებში სწრაფად იშლება, ჰიპოქსიისას კი დაშლისგან დაცულია. ჟანგბადის ნორმალურ დონეზე HIF-1α პროტეასომად წოდებულ უჯრედულ მანქანებში იშლება. პროტეასომის აღმოჩენა 2004 წლის ნობელის პრემიის ღირსი გახდა ქიმიაში. მცირე პეპტიდი უბიკვიტინი HIF-1α ცილას ემატება და დაშლის სიგნალად მოქმედებს. ჟანგბადის დონის მიხედვით უბიკვიტინის HIF-1α-სთან დაკავშირება საიდუმლოდ რჩებოდა. პასუხი მოულოდნელი მიმართულებიდან მოვიდა.

იმავე დროს, როდესაც Semenza და Ratcliffe EPO-ს გენის რეგულაციას იკვლევდნენ, კიბოს მკვლევარი William Kaelin Jr. მემკვიდრეობით სინდრომ Vol Hippel Lindau-ზე (VHL) იყო კონცენტრირებული. ეს სინდრომი მემკვიდრეობითი VHL მუტაციების მქონე ოჯახებში გარკვეული კიბოების რისკს მნიშვნელოვნად ზრდის. Kaelin-მა აღმოაჩინა, რომ VHL გენის მიერ კოდირებული ცილა კიბოს წარმოქმნას აფერხებს. ასევე დაადგინა, რომ ფუნქციური VHL გენის არმქონე კიბოს უჯრედებს ჰიპოქსიასთან დაკავშირებული გენების უჩვეულოდ მაღალი აქტივობა ჰქონდა. კიბოს უჯრედებში ნორმალური VHL გენის შეტანისას ეს აქტივობა ნორმალურ დონეს უბრუნდებოდა. ეს შედეგები VHL-სა და HIF-1α ცილას შორის კავშირს აჩვენებს და ხსნის, რომ HIF-1α ცილის დასაშლელად VHL აუცილებელია.

ბევრი ნაწილი თავის ადგილზე დადგა, თუმცა ჟანგბადის დონის მიერ VHL-სა და HIF-1α-ს კავშირის რეგულაცია ჯერ უცნობი იყო. კვლევები HIF-1α ცილის იმ მონაკვეთზე კონცენტრირდა, რომელიც VHL-ზე დამოკიდებული დაშლისთვის მნიშვნელოვანია. Kaelin და Ratcliffe ფიქრობდნენ, რომ ჟანგბადის სენსორი სადღაც ამ მონაკვეთში იყო. 2001 წელს გამოქვეყნებულ ორ სტატიაში აღნიშნული იყო, რომ ჟანგბადის ნორმალურ დონეზე HIF-1α ცილის ორ კონკრეტულ წერტილს ჰიდროქსილის ჯგუფები ემატება. ამ ცვლილებას პროლილის ჰიდროქსილაციაც ეწოდება. მისი მეშვეობით VHL HIF-1α ცილას უკავშირდება. Ratcliffe-ის შემდგომმა კვლევებმა ამ ცვლილების განმახორციელებელი ფერმენტები აღმოაჩინა. ასევე დადგინდა, რომ HIF-1α აქტივობის მმართველი გენი ჟანგბადზე დამოკიდებული ჰიდროქსილაციით კონტროლდება. ამგვარად ჟანგბადის სენსორული მექანიზმის მოქმედებას ნათელი მოეფინა.

ნობელის პრემიის ღირსი 3 მეცნიერის წყალობით მეტი ვიცით იმის შესახებ, როგორ მართავს ჟანგბადის დონე ძირითად ფიზიოლოგიურ მოვლენებს. ჟანგბადისადმი მგრძნობელობა უჯრედებს მეტაბოლიზმის დაბალ ჟანგბადთან ადაპტაციის საშუალებას აძლევს. ამას ინტენსიური ვარჯიშისას ჩვენს კუნთოვან უჯრედებში ვხედავთ. ასევე ახალი სისხლძარღვებისა და სისხლის წითელი უჯრედების წარმოქმნა უჯრედების ჟანგბადმგრძნობიარე მექანიზმებით ხორციელდება. ჩვენი იმუნური სისტემაც ჟანგბადის სენსორებით რეგულირდება. ჟანგბადის მგრძნობელობა აგრეთვე მონაწილეობს ნაყოფის საშვილოსნოსშიდა განვითარებისას სისხლძარღვებისა და პლაცენტის წარმოქმნაში.

ჟანგბადისადმი მგრძნობელობა მრავალი დაავადების განვითარებაში მონაწილეობს. თირკმლის ქრონიკული უკმარისობის მქონე პაციენტებში EPO გენის აქტივობის დაქვეითების გამო მძიმე ანემია ვითარდება. EPO ცილა თირკმლის უჯრედებში გამომუშავდება და სისხლის წითელი უჯრედების წარმოებას აკონტროლებს. ჟანგბადზე დამოკიდებული მოლეკულური მოვლენები კიბოშიც მნიშვნელოვანია. სიმსივნეებში ჟანგბადის სენსორული მექანიზმი სისხლძარღვების წარმოქმნასა და მეტაბოლიზმის გარდაქმნაში მონაწილეობს. ბოლო დროს ინტენსიურად ცდილობენ ამ მექანიზმებზე მიმართული კიბოს სამკურნალო პრეპარატების განვითარებას.