Premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie 2019 – cui i-a fost acordat, tema și importanța

Au fost desemnați laureații pentru Fiziologie și Medicină ai Premiilor Nobel, considerate cele mai prestigioase premii științifice din lume: de la Universitatea Oxford și Institutul Francis Crick din Londra, Sir Peter Ratcliffe, de la Universitatea Harvard din SUA, William Kaelin și de la Universitatea John Hopkins, Gregg Semenza, pentru descoperirile privind mecanismele prin care celulele detectează oxigenul , au fost distinși cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2019. Datorită acestor descoperiri sunt dezvoltate tratamente revoluționare pentru boli precum cancerul, în primul rând, anemia și accidentul vascular cerebral (paralizia). Să cunoaștem povestea acestei descoperiri captivante care a dus la Nobel.

Oxigenul are o importanță fundamentală pentru viața noastră. Este necesar pentru transformarea nutrienților în energie. Deși importanța oxigenului pentru viața umană era cunoscută, felul în care celulele noastre răspund schimbărilor de oxigen rămânea un mister. Trei valoroși oameni de știință, William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe și Gregg L. Semenza, au descoperit cum detectează celulele noastre prezența oxigenului și cum se adaptează .

Ei au identificat căile moleculare care reglează activitatea genelor în funcție de modificările nivelurilor de oxigen. Această descoperire este foarte importantă deoarece a elucidat cel mai fundamental proces de adaptare al vieții. A permis totodată înțelegerea felului în care nivelurile oxigenului influențează metabolismul celular și funcțiile fiziologice.

Oxigenul s-a aflat mereu în centrul cercetării biologice. Are o importanță vitală pentru viața oamenilor și animalelor. Omul de știință Otto Warburg a câștigat Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1931 pentru descoperirile sale despre utilizarea oxigenului în mitocondrii și procesele enzimatice.

Organismul nostru a dezvoltat multe adaptări fiziologice la nivelurile scăzute de oxigen (hipoxie). Cea mai importantă este creșterea hormonului eritropoietină (EPO). Creșterea EPO determină creșterea numărului de globule roșii (numită eritropoieză). Controlul hormonal al eritropoiezei era cunoscut de la începutul secolului 20, dar felul în care oxigenul controla acest proces rămânea un mister.

Gregg Semenza a studiat felul în care diferitele niveluri de oxigen controlează gena EPO. Folosind modele de șoareci special concepute, a descoperit că gena EPO asigură răspunsul la hipoxie.

Sir Peter Ratcliffe a cercetat dependența de oxigen a genei EPO. Ambele grupuri de cercetare au constatat că mecanismul de detectare a oxigenului există în toate țesuturile, nu doar în celulele renale.

Semenza a încercat să identifice componentele celulare implicate în detectarea oxigenului. În celule hepatice de laborator a descoperit un complex proteic care funcționa în mod dependent de oxigen și se lega de un anumit fragment de ADN . A numit acest complex hypoxia inducible factor (HIF), factor inductibil de hipoxie. După eforturi intense pentru purificarea complexului proteic HIF, a publicat primele rezultate în 1995. A reușit să identifice genele care codifică proteina HIF. HIF-1α era alcătuit din două proteine diferite care se leagă de ADN (factori de transcripție). Acești factori au fost numiți HIF-1α și ARNT. Cercetările suplimentare în acest domeniu continuă.

Când nivelul de oxigen este ridicat, celulele conțin puțin HIF-1α. Însă când oxigenul scade, cantitatea proteinei HIF-1α crește, iar HIF-1α se poate lega de gena EPO, reglând-o și reglând alte gene asociate. Diferite grupuri au descoperit că proteina HIF-1α este degradată rapid în condiții normale, dar este protejată de degradare în hipoxie. La niveluri normale de oxigen, HIF-1α este degradat în mașinării celulare numite proteazomi. Descoperirea proteazomului a fost distinsă cu Premiul Nobel pentru Chimie în 2004. Ubiquitina, o peptidă mică, este adăugată proteinei HIF-1α și funcționează ca semnal pentru degradare. Felul în care ubiquitina se lega de HIF-1α în funcție de oxigen rămânea un mister. Răspunsul a venit dintr-o direcție neașteptată.

În aceeași perioadă, în timp ce Semenza și Ratcliffe cercetau reglarea genei EPO, cercetătorul în cancer William Kaelin Jr. se concentrase asupra unui sindrom ereditar, Vol Hippel Lindau (VHL). Acesta crește semnificativ riscul anumitor cancere în familiile cu mutații VHL ereditare. Kaelin a descoperit că proteina codificată de gena VHL împiedică apariția cancerului. A constatat totodată că celulele canceroase fără o genă VHL funcțională prezentau o activitate anormal de mare a genelor asociate hipoxiei. Când gena VHL normală a fost introdusă în celulele canceroase, activitatea genelor asociate hipoxiei a revenit la niveluri normale. Aceste rezultate arată relația dintre VHL și proteina HIF-1α și explică necesitatea VHL pentru degradarea proteinei HIF-1α.

Multe piese se așezaseră la locul lor, însă încă nu se știa cum reglează nivelul oxigenului relația dintre VHL și HIF-1α. Cercetările s-au concentrat asupra regiunii proteinei HIF-1α importante pentru degradarea dependentă de VHL. Kaelin și Ratcliffe au considerat că senzorul de oxigen se afla undeva în această regiune. Două articole publicate în 2001 menționau că, la niveluri normale de oxigen, grupe hidroxil sunt adăugate în două puncte specifice ale proteinei HIF-1α. Această modificare este numită și hidroxilare a prolinei. Datorită modificării, VHL se leagă de proteina HIF-1α. Cercetările suplimentare ale lui Ratcliffe au identificat enzimele care realizează această modificare. S-a descoperit și că gena care controlează activitatea HIF-1α este reglată prin hidroxilare dependentă de oxigen. Astfel a fost elucidat mecanismul de detectare a oxigenului.

Datorită celor 3 oameni de știință distinși cu Nobel, știm mai multe despre felul în care nivelurile oxigenului controlează procesele fiziologice fundamentale. Sensibilitatea la oxigen permite celulelor să își adapteze metabolismul la oxigenul scăzut. Vedem acest lucru în celulele musculare când facem exerciții intense. La fel, formarea de noi vase de sânge și producerea globulelor roșii se realizează prin mecanismele celulare de sensibilitate la oxigen. Și sistemul nostru imunitar este reglat de senzori de oxigen. Sensibilitatea la oxigen are un rol și în formarea vaselor de sânge și placentei în dezvoltarea fetală (în uter).

Sensibilitatea la oxigen are un rol în apariția multor boli. La pacienții cu insuficiență renală cronică apare anemie severă din cauza reducerii activității genei EPO. Proteina EPO este produsă în celulele rinichiului și asigură controlul producerii globulelor roșii. Procesele moleculare dependente de oxigen sunt importante și în cancer. În tumori, mecanismul de detectare a oxigenului are un rol în formarea vaselor de sânge și remodelarea metabolismului. În ultima perioadă se depun eforturi intense pentru dezvoltarea medicamentelor oncologice care vizează aceste mecanisme.