نوبل پزشکی یا فیزیولوژی 2019 – برندگان، موضوع و اهمیت

برندگان فیزیولوژی و پزشکی نوبل، معتبرترین جایزه علمی جهان، مشخص شدند: از Oxford و مؤسسه Francis Crick واقع در لندن، Sir Peter Ratcliffe،از Harvard آمریکا، William Kaelin و از John Hopkins، Gregg Semenza, مکانیسم حسگر اکسیژن سلول را کشف کردند و نوبل 2019 گرفتند. با این کشف درمان‌های انقلابی برای سرطان، کم‌خونی و سکته توسعه می‌یابد. داستان هیجان‌انگیز را ببینیم.

اکسیژن برای تبدیل غذا به انرژی و زندگی اساسی است. با وجود شناخت اهمیتش، واکنش سلول به تغییر آن راز بود. William G. Kaelin Jr.، Sir Peter J. Ratcliffe و Gregg L. Semenza، سه دانشمند، کشف کردند سلول چگونه حضور اکسیژن را حس می‌کند و چگونه سازگار می‌شود .

مسیر مولکولی تنظیم فعالیت ژن بر اساس اکسیژن متغیر را یافتند. اهمیتش روشن‌کردن بنیادی‌ترین سازگاری زندگی و فهم اثر سطح اکسیژن بر متابولیسم و عملکرد فیزیولوژیک سلول است.

اکسیژن همیشه محور زیست‌پژوهی و حیاتی برای انسان و حیوان است. Otto Warburg برای کشف مصرف اکسیژن میتوکندری و فرایند آنزیمی در 1931 نوبل گرفت.

بدن سازگاری‌های فیزیولوژیک متعددی با سطح پایین اکسیژن (هیپوکسی) ایجاد کرده است. مهم‌ترین آنها افزایش هورمون اریتروپویتین (EPO) است که شمار گلبول قرمز را زیاد می‌کند (اریتروپوئز). کنترل هورمونی اریتروپوئز از اوایل قرن 20 شناخته بود، اما چگونگی کنترل آن با اکسیژن هنوز راز بود.

Gregg Semenza نحوه کنترل ژن EPO با سطح‌های متفاوت اکسیژن را بررسی کرد. با مدل‌های موشی طراحی‌شده اختصاصی کشف کرد ژن EPO پاسخ به هیپوکسی را فراهم می‌کند.

Ratcliffe وابستگی EPO به اکسیژن را سنجید. هر دو گروه حسگر را نه فقط در کلیه، بلکه همه بافت یافتند.

Semenza دنبال اجزای سلولی حسگر بود. در سلول کبد آزمایشگاهی کمپلکس پروتئینی وابسته به اکسیژن یافت که به قطعه معین DNA متصل بود؛ hypoxia inducible factor (HIF) نامید. پس از تلاش خالص‌سازی در 1995 نخستین نتیجه و ژن رمزگذار را شناخت. HIF-1α از دو پروتئین متصل‌شونده به DNA (فاکتور رونویسی) تشکیل بود؛ HIF-1α و ARNT نام گرفتند. پژوهش بیشتر ادامه دارد.

در اکسیژن بالا HIF-1α کم است؛ با افت اکسیژن HIF-1α زیاد و HIF-1α به ژن EPO وصل و آن و ژن‌های دیگر را تنظیم می‌کند. گروه‌ها یافتند HIF-1α در شرایط عادی سریع تجزیه و در هیپوکسی محافظت می‌شود. در اکسیژن عادی HIF-1α در ماشین سلولی پروتئازوم تجزیه می‌شود؛ کشف آن در 2004 نوبل شیمی گرفت. یوبیکوئیتین کوچک به HIF-1α افزوده و علامت تجزیه می‌شود. نحوه اتصال آن به HIF-1α بر پایه اکسیژن راز بود؛ پاسخ از جایی غیرمنتظره آمد.

همزمان که Semenza و Ratcliffe تنظیم EPO را می‌سنجیدند، پژوهشگر سرطان William Kaelin Jr. بر سندرم ارثی Vol Hippel Lindau (VHL) متمرکز بود. این سندرم در خانواده دارای جهش ارثی VHL خطر برخی سرطان‌ها را بسیار بالا می‌برد. Kaelin کشف کرد پروتئین رمزگذاری‌شده VHL از سرطان جلوگیری می‌کند. همچنین سلول سرطانی فاقد ژن کارآمد VHL فعالیت غیرعادی بالای ژن‌های مرتبط با هیپوکسی دارد. با فرستادن ژن طبیعی به سلول، فعالیت به سطح عادی برگشت. این یافته رابطه VHL و HIF-1α و ضرورت VHL برای تجزیه HIF-1α را نشان می‌دهد.

قطعات کنار هم بودند، اما تنظیم رابطه VHL و HIF-1α با اکسیژن مجهول بود. پژوهش بر بخش مهم تجزیه وابسته به VHL در HIF-1α متمرکز شد؛ Kaelin و Ratcliffe حسگر را آنجا می‌دانستند. دو مقاله 2001 افزودن گروه هیدروکسیل به دو نقطه HIF-1α در اکسیژن عادی را گفتند؛ هیدروکسیلاسیون پرولیل. این تغییر اتصال VHL به HIF-1α را ممکن می‌کند. Ratcliffe آنزیم‌ها را یافت و کنترل ژن مدیر HIF-1α با هیدروکسیلاسیون وابسته به اکسیژن روشن شد. کار حسگر معلوم شد.

به‌لطف 3 دانشمند برنده نوبل، درباره کنترل رویدادهای بنیادی فیزیولوژیک با سطح اکسیژن بیشتر می‌دانیم. حساسیت به اکسیژن به سلول امکان سازگارکردن متابولیسم با اکسیژن کم را می‌دهد؛ هنگام ورزش شدید در عضله می‌بینیم. ساخت رگ و گلبول قرمز نیز با مکانیسم حساسیت سلولی انجام می‌شود. سیستم ایمنی هم با حسگر اکسیژن تنظیم می‌شود. همچنین این حساسیت در رشد جنینی (در رحم)، تشکیل عروق و جفت نقش دارد.

حساسیت اکسیژن در بیماری‌ها نقش دارد. نارسایی مزمن کلیه با کاهش EPO کم‌خونی شدید می‌دهد؛ پروتئین در کلیه تولید و گلبول قرمز را کنترل می‌کند. رویداد مولکولی وابسته به اکسیژن در سرطان هم مهم است؛ حسگر در رگ‌سازی و بازآرایی متابولیسم تومور نقش دارد و توسعه داروی هدف‌گیر آن شدیداً دنبال می‌شود.