2019 Nobel Tibb və ya Fiziologiya Mükafatı – kimə verildi, mövzusu və əhəmiyyəti

Dünyanın ən nüfuzlu elm mükafatı sayılan Nobel Mükafatlarında Fiziologiya və Tibb qalibləri müəyyənləşdi: Londondakı Oxford Universiteti və Francis Crick İnstitutundan Sir Peter Ratcliffe, ABŞ-dakı Harvard Universitetindən William Kaelin və John Hopkins Universitetindən Gregg Semenza, hüceyrələrin oksigen sensoru mexanizmləri haqqındakı kəşflərinə görə 2019 Nobel Fiziologiya və ya Tibb Mükafatına layiq görüldülər. Bu kəşflər sayəsində başda xərçəng olmaqla anemiya, insult (iflic) kimi xəstəliklərə qarşı inqilabi müalicələr hazırlanır. Gəlin Nobelə uzanan həyəcanverici kəşfin hekayəsini tanıyaq.

Oksigen həyatımızda əsas əhəmiyyət daşıyır. Qida maddələrinin enerjiyə çevrilməsi üçün oksigen lazımdır. İnsan həyatı üçün əhəmiyyəti bilinsə də, hüceyrələrimizin oksigen dəyişikliklərinə necə cavab verdiyi hələ sirr olaraq qalırdı. William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe və Gregg L. Semenza adlı üç dəyərli alim hüceyrələrimizin oksigenin mövcudluğuna necə həssas olduğunu və necə uyğunlaşdığını kəşf etdi.

Dəyişən oksigen səviyyələrindən asılı olaraq genlərin fəaliyyətini tənzimləyən molekulyar yolları müəyyən etdilər. Bu kəşf həyatdakı ən əsas uyğunlaşma prosesini aydınlaşdırdığı üçün böyük əhəmiyyət daşıyır. Eyni zamanda oksigen səviyyələrinin hüceyrə metabolizmasına və fizioloji funksiyalara necə təsir etdiyini anlamağa imkan vermişdir.

Oksigen həmişə bioloji tədqiqatların mərkəzində olmuşdur. İnsan və heyvan həyatı üçün həyati əhəmiyyətlidir. Alim Otto Warburg oksigenin mitoxondridə necə istifadəsi və fermentativ proseslərə dair kəşflərinə görə 1931-ci ildə Nobel Fiziologiya və ya Tibb Mükafatını qazanmışdı.

Bədənimiz aşağı oksigen səviyyəsinə (hipoksiya) qarşı çoxsaylı fizioloji uyğunlaşmalar inkişaf etdirmişdir. Ən mühümü eritropoetin (EPO) hormonundakı artımdır. EPO artımına bağlı qırmızı qan hüceyrələrinin sayı artır (buna eritropoez deyilir). Eritropoezin hormonlarla idarəsi 20-ci əsrin əvvəlindən məlum idi, lakin oksigenin bunu necə idarə etdiyi hələ sirr idi.

Gregg Semenza müxtəlif oksigen səviyyələrinin EPO genini necə idarə etməsi üzərində işlədi. Xüsusi hazırlanmış siçan modellərindən istifadə edərək EPO geninin hipoksiyaya cavabı təmin etdiyini kəşf etdi.

Sir Peter Ratcliffe EPO geninin oksigendən asılılığını araşdırdı. Hər iki tədqiqat qrupu oksigen sensoru mexanizminin yalnız böyrək hüceyrələrində deyil, bütün toxumalarda olduğunu müəyyən etdi.

Semenza oksigen sensoru mexanizmində iştirak edən hüceyrə komponentlərini müəyyən etməyə çalışdı. Laboratoriyadakı qaraciyər hüceyrələrində oksigendən asılı işləyən və müəyyən DNA parçasına bağlanan zülal kompleksi kəşf etdi. Bu kompleksə hypoxia inducible factor (HIF) adı verdi. HIF zülal kompleksini təmizləmək üçün intensiv işlərdən sonra 1995-ci ildə ilk nəticələrini dərc etdi. HIF zülalını kodlayan genləri müəyyənləşdirməyi bacardı. HIF-1α iki fərqli DNA-bağlayıcı zülaldan (transkripsiya amilləri) ibarət idi. Bu amillər HIF-1α və ARNT adlandırıldı. Bu mövzuda əlavə tədqiqatlar hələ davam edir.

Oksigen səviyyəsi yüksək olduqda hüceyrələrdə az HIF-1α olur. Lakin oksigen azaldıqda HIF-1α zülalının miqdarı artır, HIF-1α EPO geninə bağlana, onu və əlaqəli digər genləri tənzimləyə bilir. Müxtəlif tədqiqat qrupları HIF-1α zülalının normal şəraitdə tez parçalandığını, hipoksiyada isə parçalanmadan qorunduğunu kəşf etdi. Normal oksigen səviyyəsində HIF-1α proteasom adlı hüceyrə maşınlarında parçalanır. Proteasomun kəşfi 2004-cü ildə Nobel Kimya Mükafatına layiq görülmüşdü. Kiçik peptid olan ubikvitin HIF-1α zülalına əlavə olunaraq parçalanması üçün işarə rolunu oynayır. Oksigen səviyyəsindən asılı olaraq ubikvitinin HIF-1α-ya necə bağlandığı sirr olaraq qalırdı. Cavab gözlənilməz istiqamətdən gəldi.

Eyni dövrdə Semenza və Ratcliffe EPO geninin tənzimlənməsini araşdırarkən xərçəng tədqiqatçısı William Kaelin Jr. irsi sindrom olan Vol Hippel Lindau (VHL) üzərində cəmlənmişdi. Bu sindrom irsi VHL mutasiyalı ailələrdə müəyyən xərçənglərin riskini əhəmiyyətli artırır. Kaelin VHL geninin kodladığı zülalın xərçəng yaranmasını əngəllədiyini kəşf etdi. Həmçinin funksional VHL geni olmayan xərçəng hüceyrələrinin hipoksiya ilə bağlı gen fəaliyyətinin anormal yüksək olduğunu müəyyən etdi. Xərçəng hüceyrələrinə normal VHL geni göndərildikdə hipoksiya ilə bağlı gen fəaliyyətinin normal səviyyəyə qayıtdığı görüldü. Bu nəticələr VHL ilə HIF-1α zülalı arasındakı əlaqəni göstərir və HIF-1α zülalının parçalanması üçün VHL zülalının lazım olduğunu izah edir.

Bir çox hissə yerinə oturmuşdu, lakin oksigen səviyyəsinin VHL ilə HIF-1α arasındakı əlaqəni necə tənzimlədiyi hələ bilinmirdi. Araşdırmalar HIF-1α zülalının VHL zülalından asılı parçalanması üçün mühüm hissəsinə yönəldi. Kaelin və Ratcliffe oksigen sensorunun bu hissədə bir yerdə olduğunu düşündülər. 2001-ci ildə dərc edilmiş iki məqalədə normal oksigen səviyyəsində hidroksil qruplarının HIF-1α zülalındakı iki xüsusi nöqtəyə əlavə edilməsindən danışılırdı. Bu modifikasiya prolil hidroksilləşmə də adlandırılır. Bunun sayəsində VHL HIF-1α zülalına bağlanır. Ratcliffein əlavə tədqiqatları ilə bu modifikasiyanı aparan fermentlər kəşf edildi. Eyni zamanda HIF-1α fəaliyyətini idarə edən genin oksigendən asılı hidroksilləşmə ilə idarə olunduğu aşkarlandı. Beləliklə oksigen sensoru mexanizminin necə işlədiyi aydınlaşdırıldı.

Nobel mükafatına layiq görülmüş 3 alim sayəsində oksigen səviyyələrinin əsas fizioloji hadisələri necə idarə etməsi haqqında daha çox bilirik. Oksigen həssaslığı hüceyrələrin metabolizmini aşağı oksigenə uyğunlaşdırır. Bunu intensiv idman edərkən əzələ hüceyrələrimizdə görürük. Eyni şəkildə yeni qan damarlarının yaranması və qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalı hüceyrələrin oksigen həssaslığı mexanizmləri ilə həyata keçirilir. İmmun sistemimiz də oksigen sensorları ilə tənzimlənir. Oksigen həssaslığı fetal (ana bətnindəki) inkişafda qan damarlarının və plasentanın yaranmasında da rol oynayır.

Oksigen həssaslığı bir çox xəstəliyin yaranmasında rol oynayır. Xroniki böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə EPO geninin fəaliyyətinin azalması səbəbindən ağır anemiya görülür. EPO zülalı böyrək hüceyrələrində istehsal olunur və qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalına nəzarəti təmin edir. Oksigendən asılı molekulyar hadisələr xərçəngdə də vacibdir. Şişlərdə oksigen sensoru mexanizmi qan damarlarının yaranmasında və metabolizmin yenidən qurulmasında rol oynayır. Son vaxtlarda intensiv şəkildə oksigen sensoru mexanizmlərini hədəfləyən xərçəng dərmanları hazırlanmağa çalışılır.