Nobelpreis 2019 für Medizin oder Physiologie – Preisträger, Thema und Bedeutung

Die Preisträger für Physiologie oder Medizin der als weltweit angesehenste Wissenschaftsauszeichnung geltenden Nobelpreise stehen fest: von der Universität Oxford und dem Francis Crick Institute in London Sir Peter Ratcliffe, von der Harvard University in den USA William Kaelin und von der John Hopkins University Gregg Semenza, die Sauerstoff-Sensormechanismen der Zellen entdeckten und dafür den Nobelpreis 2019 für Physiologie oder Medizin erhielten. Diese Entdeckungen ermöglichen revolutionäre Therapien insbesondere gegen Krebs sowie Anämie und Schlaganfälle. Lernen wir die spannende Geschichte dieser nobelpreisgekrönten Entdeckung kennen.

Sauerstoff ist für unser Leben grundlegend. Er wird benötigt, um Nährstoffe in Energie umzuwandeln. Trotz seiner bekannten Bedeutung blieb lange rätselhaft, wie unsere Zellen auf Veränderungen der Sauerstoffkonzentration reagieren. Die drei bedeutenden Wissenschaftler William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza entdeckten, wie unsere Zellen Sauerstoff wahrnehmen und sich an seine Verfügbarkeit anpassen können.

Sie identifizierten molekulare Signalwege, welche die Genaktivität entsprechend veränderten Sauerstoffkonzentrationen regulieren. Diese Entdeckung ist sehr wichtig, weil sie einen der grundlegendsten Anpassungsprozesse des Lebens aufklärte. Zugleich ermöglichte sie zu verstehen, wie Sauerstoffwerte den Zellstoffwechsel und physiologische Funktionen beeinflussen.

Sauerstoff stand stets im Zentrum biologischer Forschung und ist für Menschen und Tiere lebenswichtig. Otto Warburg erhielt für seine Entdeckungen zur Sauerstoffnutzung in den Mitochondrien und zu enzymatischen Prozessen im Jahr 1931 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Unser Körper hat zahlreiche physiologische Anpassungen an niedrige Sauerstoffwerte (Hypoxie) entwickelt. Die wichtigste ist der Anstieg des Hormons Erythropoetin (EPO). Dadurch steigt die Zahl roter Blutkörperchen; dies heißt Erythropoese. Ihre hormonelle Steuerung war seit Beginn des 20. Jahrhunderts bekannt, doch wie Sauerstoff sie kontrollierte, blieb rätselhaft.

Gregg Semenza untersuchte, wie unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen das EPO-Gen regulieren. Mithilfe eigens entwickelter Mausmodelle entdeckte er, dass das EPO-Gen die Reaktion auf Hypoxie ermöglicht.

Sir Peter Ratcliffe untersuchte die Sauerstoffabhängigkeit des EPO-Gens. Beide Forschungsgruppen stellten fest, dass der Sauerstoff-Sensormechanismus nicht nur in Nierenzellen, sondern in sämtlichen Geweben vorhanden ist.

Semenza versuchte, die zellulären Bestandteile dieses Mechanismus zu bestimmen. In Leberzellen im Labor entdeckte er einen sauerstoffabhängig arbeitenden Proteinkomplex, der an einen bestimmten DNA -Abschnitt bindet. Er nannte ihn hypoxia inducible factor (HIF). Nach intensiver Arbeit zur Reinigung des HIF-Proteinkomplexes veröffentlichte er 1995 erste Ergebnisse. Er identifizierte die Gene, die das HIF-Protein kodieren. HIF-1α bestand aus zwei verschiedenen DNA-bindenden Proteinen, sogenannten Transkriptionsfaktoren. Diese wurden HIF-1α und ARNT genannt. Weitere Untersuchungen dazu laufen bis heute.

Bei hoher Sauerstoffkonzentration enthalten Zellen nur wenig HIF-1α. Sinkt sie, nimmt die Menge des HIF-1α-Proteins zu, und HIF-1α kann an das EPO-Gen binden sowie dieses und weitere zugehörige Gene regulieren. Verschiedene Forschungsgruppen entdeckten, dass HIF-1α normalerweise rasch abgebaut wird, bei Hypoxie jedoch vor dem Abbau geschützt ist. Bei normalem Sauerstoffgehalt wird HIF-1α in zellulären Maschinen namens Proteasomen zerlegt. Die Entdeckung der Proteasomen wurde 2004 mit dem Chemienobelpreis ausgezeichnet. Das kleine Peptid Ubiquitin wird an HIF-1α angehängt und markiert es zum Abbau. Wie Ubiquitin abhängig vom Sauerstoffgehalt an HIF-1α bindet, blieb rätselhaft. Die Antwort kam aus unerwarteter Richtung.

Während Semenza und Ratcliffe die Regulierung des EPO-Gens untersuchten, beschäftigte sich Krebsforscher William Kaelin Jr. mit dem erblichen Vol-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL). Dieses erhöht bei Familien mit erblichen Mutationen in VHL das Risiko bestimmter Krebsarten erheblich. Kaelin entdeckte, dass das vom Gen VHL kodierte Protein die Krebsentstehung verhindert. Zudem zeigten Krebszellen ohne funktionsfähiges Gen VHL eine ungewöhnlich hohe Aktivität hypoxiebezogener Gene. Wurde ein normales Gen VHL in die Krebszellen eingebracht, normalisierte sich diese Aktivität. Die Ergebnisse zeigten den Zusammenhang zwischen VHL und HIF-1α und erklärten, dass VHL für den Abbau von HIF-1α erforderlich ist.

Viele Teile passten nun zusammen. Unklar blieb jedoch, wie der Sauerstoffgehalt die Beziehung zwischen VHL und HIF-1α reguliert. Die Forschung konzentrierte sich auf den für den von VHL abhängigen Abbau wichtigen Abschnitt von HIF-1α. Kaelin und Ratcliffe vermuteten dort den Sauerstoffsensor. Zwei im Jahr 2001 veröffentlichte Artikel beschrieben, dass bei normalem Sauerstoffgehalt Hydroxylgruppen an zwei bestimmte Stellen von HIF-1α angefügt werden. Diese Veränderung wird auch Prolylhydroxylierung genannt. Sie ermöglicht die Bindung von VHL an HIF-1α. In weiteren Untersuchungen identifizierte Ratcliffe die dafür verantwortlichen Enzyme. Zugleich wurde entdeckt, dass das die Aktivität von HIF-1α steuernde Gen durch sauerstoffabhängige Hydroxylierung kontrolliert wird. Damit war die Funktionsweise des Sauerstoff-Sensormechanismus aufgeklärt.

Dank der 3 Nobelpreisträger wissen wir mehr darüber, wie Sauerstoffkonzentrationen grundlegende physiologische Vorgänge steuern. Sauerstoffwahrnehmung ermöglicht Zellen, ihren Stoffwechsel an Sauerstoffmangel anzupassen, wie etwa Muskelzellen bei intensivem Training. Auch die Bildung neuer Blutgefäße und roter Blutkörperchen wird durch diese zellulären Mechanismen ermöglicht. Ebenso wird unser Immunsystem durch Sauerstoffsensoren reguliert. Die Sauerstoffwahrnehmung spielt zudem bei der fetalen Entwicklung im Mutterleib für die Bildung von Blutgefäßen und Plazenta eine Rolle.

Die Sauerstoffwahrnehmung wirkt an der Entstehung vieler Krankheiten mit. Bei chronischer Niereninsuffizienz verursacht die verringerte EPO-Genaktivität eine schwere Anämie. Das EPO-Protein wird in Nierenzellen produziert und steuert die Bildung roter Blutkörperchen. Auch bei Krebs sind sauerstoffabhängige molekulare Vorgänge wichtig. In Tumoren trägt der Sauerstoff-Sensormechanismus zur Gefäßbildung und Umgestaltung des Stoffwechsels bei. In jüngster Zeit wird intensiv an Krebsmedikamenten gearbeitet, die diese Mechanismen angreifen.