اكتشاف عامل وراثي جديد لمقاومة العلاج المناعي في الميلانوما: DNA الميتوكوندريا

رغم أن العلاج المناعي خيار واعد لكثير من مرضى الميلانوما النقيلية، فإن استجابة المرضى له ليست متساوية. والتنبؤ المسبق بالاستجابة بالغ الأهمية لتحديد أنسب خطة علاجية. وقد أظهر بحث حديث أن الاختلافات الجينية الموروثة من الأم، أي DNA الميتوكوندريا، قد تؤدي دورًا حاسمًا في التنبؤ بمقاومة العلاج المناعي. وقد تفتح هذه النتيجة اللافتة باب عهد جديد في علاج السرطان المخصص لكل مريض.

في علاج السرطان، وخصوصًا أنواعه العدوانية مثل الميلانوما النقيلية، أحدثت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) تطورات ثورية. لكن نحو نصف هذه العلاجات يكون فعالًا، بينما يُظهر النصف الآخر مقاومة. وفهم أسباب هذه المقاومة والتنبؤ بها مسبقًا أمر حيوي لتجنب العلاجات غير الضرورية وتقديم بدائل أنسب. وقد وجد فريق بحثي بقيادة Kelsey Monson وRobert Ferguson من NYU Langone Health بجامعة نيويورك اختلافًا جينيًا مهمًا يسلط الضوء على هذا السؤال في دراسة نشروها في Nature Medicine ضمن نتائجهم.

لغز المجموعات الفردانية للميتوكوندريا وتأثيرها في الخلايا المناعية

تتمحور الدراسة حول ما يُورث من الأم وحدها، وهو المجموعات الفردانية للميتوكوندريا . فعلى خلاف DNA النووي، يُورث DNA الميتوكوندريا من الأم فقط. وكان معلومًا بالفعل أن الميتوكوندريا تؤدي دورًا مهمًا في تطور الخلايا المناعية. وتقدم هذه الدراسة أدلة جديدة تعمق فهم تأثير وراثة الميتوكوندريا في الجهاز المناعي.

دراسة رائدة: المجموعة الفردانية الميتوكوندرية T ومقاومة العلاج المناعي

أجرى الباحثون تحليلًا جينيًا لـ 1.225 مريضًا بالميلانوما النقيلية. وقد شارك هؤلاء المرضى في دراسة CheckMate-067 . وكانت فرضيتهم أن الاختلافات الموروثة في DNA الميتوكوندريا قد تؤثر في الاستجابة المناعية.

المجموعة الفردانية الميتوكوندرية T كان احتمال استجابة حامليها لمثبطات نقاط التفتيش المناعية مقارنة بالمجموعات الأخرى أقل بمقدار 3.46 أضعاف. ووُجدت هذه المجموعة الفردانية لدى نحو %12 من مرضى الميلانوما.

اختصاصية الوبائيات من NYU Langone Health، الدكتورة Kelsey Monson تقول: «توضح دراستنا للمرة الأولى أن المجموعة الفردانية الميتوكوندرية T قد تكون واسمًا حيويًا وراثيًا لتحديد خطر عدم الاستجابة للعلاج لدى مرضى الميلانوما النقيلية."

رغم فاعلية كلا النظامين الدوائيين لدى أكثر من %50 من جميع المرضى، لم تتجاوز النسبة لدى حاملي المجموعة الفردانية T %18 . وأُكدت هذه النتيجة لدى 675 مريضًا متقاربين في العمر والجنس.

إضافة إلى ذلك،لدى حاملي المجموعة الفردانية T غير المستجيبين، تبين أن الخلايا التائية CD8+ لم تنضج بما يكفي. وهذا يقلل قدرة الجهاز المناعي على التعرف إلى السرطان والقضاء عليه.

وقد رُبط ذلك في ميتوكوندريا المجموعة الفردانية T بـ المقاومة المرتفعة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) . وتمثل ROS إشارات تنشط الخلايا التائية في الحالة الطبيعية.

لكن بسبب هذه المقاومة، لا تستطيع الخلايا المناعية «الاشتعال» ولا بدء المعركة ضد السرطان. أي إن المجموعة الفردانية الميتوكوندرية T قد تعمل مثل «درع واقٍ» يثبط الخلايا المناعية، لكن ذلك يخلق وضعًا سلبيًا في مكافحة السرطان.

كيف اختُبرت المجموعة الفردانية الميتوكوندرية T؟

للكشف عنها، عُزل DNA من عينات الدم المحيطي المأخوذة قبل العلاج. ثم حُلّل هذا DNA باستخدام تسلسل الجينوم الكامل (WGS) أو التسلسل فائق الانخفاض في التغطية (0.5× WGS) ، وكُشفت المتغيرات بواسطة برنامج GATK، ثم باستخدام Haplogrep 3 جرى تصنيف المجموعات الفردانية وفق Phylotree v17.1. وأتاح ذلك تحديد بنية الميتوكوندريا بدقة مرتفعة بطريقة غير باضعة.

الانعكاسات المستقبلية وأهمية العلاج المخصص

تتيح هذه النتائج إمكان تطوير اختبار يحدد المرضى الذين لن يستجيبوا قبل بدء العلاج المناعي. وبذلك يمكن التفكير مبكرًا في مسارات علاج بديلة.

تعمق الدراسة العلاقة بين وراثة الميتوكوندريا وبيولوجيا الاستجابة المناعية. وتشير النتائج إلى أن متغيرات الميتوكوندريا قد تكون مؤثرة أيضًا في سرطانات غير الميلانوما. وهي خطوة واعدة نحو تخصيص الاستجابة للعلاج لدى مجموعات أوسع من المرضى.

النتيجة والخطوات المقبلة: نحو علاج مخصص للسرطان

يقدم هذا البحث إطارًا جديدًا لفهم مقاومة العلاج المناعي في الميلانوما النقيلية. وقد يتيح التعرف المبكر إلى حاملي المجموعة الفردانية T، بتقليل عبء العلاج غير الضروري ، توجيههم إلى خيارات أكثر فاعلية.

يقول الباحثون إن هذه النتائج ستفتح الباب لأبحاث جديدة لتوضيح مكان وراثة الميتوكوندريا واستقلاب ROS و نشاط الخلايا التائية المضاد للأورام في علاجات السرطان المستقبلية. كما يُخطط لدراسات سريرية استباقية للتحقق مما إذا كانت هذه النتائج تنطبق أيضًا على أنواع سرطانية ومجموعات فردانية أخرى.