Открыт новый наследственный фактор устойчивости меланомы к иммунотерапии: митохондриальная ДНК

Хотя иммунотерапия представляет собой перспективный вариант лечения метастатической меланомы для многих пациентов, ответ на нее неодинаков. Возможность заранее прогнозировать ответ имеет большое значение для выбора оптимального плана лечения. Недавнее исследование показало, что унаследованные от матери генетические различия, то есть митохондриальная ДНК, могут играть ключевую роль в прогнозировании устойчивости к иммунотерапии. Это примечательное открытие может открыть новую эру персонализированного лечения рака.

В лечении рака, особенно таких агрессивных форм, как метастатическая меланома, ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) обеспечили революционные достижения. Однако примерно в половине случаев лечение эффективно, а в другой половине наблюдается устойчивость. Понять ее причины и заранее предсказывать ее крайне важно, чтобы избежать ненужного лечения и предложить более подходящие альтернативы. Группа исследователей NYU Langone Health Нью-Йоркского университета под руководством Kelsey Monson и Robert Ferguson в исследовании, опубликованном в Nature Medicine , выявила важное генетическое различие, проливающее свет на этот вопрос.

Загадка митохондриальных гаплогрупп и их влияние на иммунные клетки

В центре исследования находятся передающиеся только от матери митохондриальные гаплогруппы . В отличие от ядерной ДНК, митохондриальная ДНК наследуется только по материнской линии. Важная роль митохондрий в развитии иммунных клеток была известна и раньше. Эта работа предоставляет новые данные, углубляющие понимание влияния митохондриальной генетики на иммунную систему.

Прорывное исследование: митохондриальная гаплогруппа T и устойчивость к иммунотерапии

Исследователи провели генетический анализ 1225 пациентов с метастатической меланомой. Эти пациенты участвовали в исследовании CheckMate-067 . Гипотеза заключалась в том, что унаследованные различия митохондриальной ДНК могут влиять на иммунный ответ.

У носителей митохондриальной гаплогруппы T вероятность ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек по сравнению с другими группами была в 3,46 раза ниже. Эту гаплогруппу обнаружили примерно у 12% пациентов с меланомой.

Эпидемиолог NYU Langone Health доктор Kelsey Monson говорит: «Наша работа впервые показывает, что митохондриальная гаплогруппа T может служить наследственным биомаркером риска отсутствия ответа на лечение у пациентов с метастатической меланомой.»

Обе лекарственные схемы были эффективны более чем у 50% всех пациентов, тогда как среди носителей гаплогруппы T этот показатель составлял лишь 18% . Этот результат подтвердили у 675 пациентов сопоставимого возраста и пола.

Кроме того, у носителей гаплогруппы T, не ответивших на лечение, созревание CD8+ T-клеток оказалось недостаточным. Это снижает способность иммунной системы распознавать и уничтожать рак.

Такое явление связали с наблюдаемой в митохондриях гаплогруппы T высокой устойчивостью к активным формам кислорода (ROS) . В норме ROS служат сигналами, активирующими T-клетки.

Однако из-за этой устойчивости иммунные клетки не «запускаются» и не могут начать борьбу с раком. Иными словами, митохондриальная гаплогруппа T может действовать как «защитный щит», подавляющий иммунные клетки, но при борьбе с раком это создает неблагоприятную ситуацию.

Как определяли митохондриальную гаплогруппу T?

Для определения гаплогруппы из образцов периферической крови, взятых до лечения, выделяли ДНК. Ее анализировали методом полногеномного секвенирования (WGS) или секвенирования со сверхнизким покрытием (0,5× WGS) . Варианты выявляли с помощью программного обеспечения GATK, после чего с помощью Haplogrep 3 проводили классификацию гаплогрупп по Phylotree v17.1. Таким образом, митохондриальные характеристики определяли неинвазивно и с высокой точностью.

Перспективы и значение персонализированного лечения

Эти результаты открывают возможность разработки теста, позволяющего выявлять пациентов, которые не ответят на иммунотерапию, еще до ее начала. Это позволит раньше рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Работа углубляет понимание связи митохондриальной генетики с биологией иммунного ответа. Результаты указывают, что митохондриальные варианты могут иметь значение и при других видах рака. Это перспективный шаг к персонализации ответа на лечение в более широких группах пациентов.

Заключение и следующие шаги: к персонализированному лечению рака

Это исследование предлагает новую основу для понимания устойчивости метастатической меланомы к иммунотерапии. Раннее выявление носителей гаплогруппы T может позволить уменьшить бремя ненужного лечения и направить пациентов к более эффективным вариантам.

Исследователи отмечают, что эти результаты откроют путь новым работам для уточнения роли митохондриальной генетики, метаболизма ROS и противоопухолевой активности T-клеток в будущих методах лечения рака. Кроме того, планируются проспективные клинические исследования, чтобы проверить, распространяются ли эти результаты на другие виды рака и гаплогруппы.